延迟释放制剂、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种用于降低排尿频率的组合物及所述组合物的制造方法。一种制造方法包括以下步骤：形成包含含有一种或多种止痛剂的第一活性成分的第一混合物，用第一延迟释放涂层涂布所述第一混合物以形成第一组分，形成包含含有一种或多种止痛剂的第二活性成分的第二混合物，用第二延迟释放涂层涂布所述第二混合物以形成第二组分，以及将所述第一组分与所述第二组分合并以形成第三混合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】延迟释放制剂、其制备方法和用途本申请要求于2015年9月1日提交的美国申请序列号14/842,539的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
本申请主要涉及用于抑制肌肉收缩的方法和组合物并且，特别涉及用于抑制膀胱平滑肌收缩的方法和组合物。
技术介绍
逼尿肌是一层由排列成螺旋形束、纵向束和圆形束的平滑肌纤维构成的膀胱壁。当膀胱牵张时，这指示副交感神经系统使逼尿肌收缩。这使得膀胱通过尿道排出尿液。为了使尿液排出膀胱，必须打开自发控制的内括约肌和自主控制的外括约肌。这些肌肉出现问题会导致尿失禁。如果尿量达到膀胱绝对容量的100％，则自主括约肌变为非自主的并且尿将即刻排出。成人的膀胱通常容纳约300-350ml的尿液(工作容积)，但充盈的成人膀胱可容纳高达约1000ml(绝对容积)的尿液，个体间存在差异。随着尿液积聚，膀胱壁折叠产生的脊线(皱褶)变平并且膀胱壁随其牵张而变薄，使得膀胱储存大量的尿液而内部压力不会显著上升。在大多数个体中，通常在膀胱中的尿量达到约200ml时开始有尿意。在这个阶段，如果需要，受试者很容易抗拒排尿冲动。随着膀胱继续充盈，尿意变得更强而更难以忽略。最终，膀胱会充盈至排尿冲动无法抗拒的点，此时受试者将无法置之不理。在一些个体中，当膀胱中的尿液小于其工作容积的100％时即开始产生此尿意。这种增强的尿意可能会干扰正常的活动，包括充足不间断休息期间的睡眠能力。在某些情况下，这种增强的尿意可能与医学疾病有关，如男性良性前列腺增生或前列腺癌，或女性妊娠。然而，增强的尿意也发生在不受另一种医学疾病影响的男性和女性个体中。因此，需要用于治疗膀胱中的尿液小于其工作容积的100％时便有尿意的男性和女性受试者的组合物和方法。需要所述组合物和方法来抑制肌肉收缩，以便当膀胱中尿液体积超过其工作容积的约100％时使所述受试者开始有尿意。
技术实现思路
本申请的一个方面涉及用于制造用于降低排尿频率的药物组合物的方法。该方法包括以下步骤：形成包含含有一种或多种止痛剂的第一活性成分的第一混合物；用第一延迟释放涂层涂布所述第一混合物以形成第一组分，其中所述第一延迟释放涂层以口服给药后1-4小时的迟滞时间释放所述第一混合物；形成包含含有一种或多种止痛剂的第二活性成分的第二混合物；用第二延迟释放涂层涂布所述第二混合物以形成第二组分，其中所述第二延迟释放涂层以口服给药后4-6小时的迟滞时间释放所述第二混合物；并将所述第一组分与所述第二组分合并以形成第三混合物。在另一个实施方式中，所述方法包括以下步骤：形成包含含有一种或多种止痛剂的第一活性成分的第一混合物；所述第一延迟释放涂层以与体液直接接触后1-4小时的迟滞时间释放所述第一混合物；用第二混合物涂布核结构以形成涂布的核结构，其中所述第二混合物包含含有一种或多种止痛剂的第二活性成分；以及用第二延迟释放涂层涂布所述涂布的核结构以形成双涂布的核结构，其中所述第二延迟释放涂层以在口服给药后1-4小时的迟滞时间释放所述第二混合物。本申请的另一个方面涉及使用本申请的方法制造的药物组合物。附图说明图1A和1B是显示在LPS不存在(图1A)或存在(图1B)时，止痛剂通过Raw264巨噬细胞调节共刺激分子表达的图。在止痛剂单独存在或与SalmonellatyphymuriumLPS(0.05μg/ml)一起存在下培养细胞24小时。结果是CD40+CD80+细胞的平均相对％。具体实施方式呈现以下详细说明以使得本领域技术人员可实施和利用本专利技术。为解释目的，陈述特定术语以提供对本专利技术的完全理解。然而，本领域技术人员将显而易见的是，实践本专利技术并不需要这些特定细节。仅提供特定应用的描述作为代表性实施例。本专利技术旨在不受限于所示的实施方式，而在具有与本文公开的原理和特征一致的可能最宽泛的范畴。如本文所用，术语“有效量”意指达成所选结果所必要的量。如本文所用，术语“止痛剂”指用于缓解疼痛且包括抗发炎化合物的药剂、化合物或药物。示例性的止痛和/或抗发炎的药剂、化合物或药物包括，但不限于以下物质：非类固醇抗发炎药物(NSAID)、水杨酸酯(salicylate)、阿司匹林(aspirin)、水杨酸(salicylicacid)、水杨酸甲酯(methylsalicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、双水杨酸酯(salsalate)、奥沙拉嗪(olsalazine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、对氨基苯酚(para-aminophenol)衍生物、乙酰苯胺(acetanilide)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、芬那酸(fenamate)、甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲氯芬那酸钠(sodiummeclofenamate)、杂芳基乙酸(heteroaylaceticacid)衍生物、托美汀(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)、丙酸(propionicacid)衍生物、布洛芬(ibuprofen)、萘普生钠(naproxensodium)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)；烯醇酸(enolicacids)、昔康(oxicam)衍生物、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈昔康(droxicam)、吡沃昔康(pivoxicam)、吡唑啉酮(pyrazolon)衍生物、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、安替吡啉(antipyrine)、氨基吡啉(aminopyrine)、安乃近(dipyrone)、昔布类(coxibs)、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、阿扎丙宗(apazone)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、异丁基苯基丙酸(isobutylphenylpropionicacid)、罗美昔布(lumiracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、替拉昔布(tiracoxib)、依托度酸(etodolac)、达布非龙(darbufelone)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、醋氯芬酸(aceclofenac)、利克飞龙(licofelone)、溴芬酸(bromfenac)、普拉洛芬(pranoprofen)、氯索洛芬(loxoprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、尼美舒利(nimesulide)、西唑利啉(cizolirine)、3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-4-酮(3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-one)、美洛昔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制造用于降低排尿频率的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：形成包含含有一种或多种止痛剂的第一活性成分的第一混合物；用第一延迟释放涂层涂布所述第一混合物以形成第一组分，其中所述第一延迟释放涂层以口服给药后1‑4小时的迟滞时间释放所述第一混合物；形成包含含有一种或多种止痛剂的第二活性成分的第二混合物；用第二延迟释放涂层涂布所述第二混合物以形成第二组分，其中所述第二延迟释放涂层以口服给药后4‑6小时的迟滞时间释放所述第二混合物；以及将所述第一组分与所述第二组分合并以形成第三混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.01 US 14/842,5391.一种制造用于降低排尿频率的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：形成包含含有一种或多种止痛剂的第一活性成分的第一混合物；用第一延迟释放涂层涂布所述第一混合物以形成第一组分，其中所述第一延迟释放涂层以口服给药后1-4小时的迟滞时间释放所述第一混合物；形成包含含有一种或多种止痛剂的第二活性成分的第二混合物；用第二延迟释放涂层涂布所述第二混合物以形成第二组分，其中所述第二延迟释放涂层以口服给药后4-6小时的迟滞时间释放所述第二混合物；以及将所述第一组分与所述第二组分合并以形成第三混合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一活性成分和所述第二活性成分中的所述一种或多种止痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一延迟释放涂层是肠溶衣。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一活性成分或所述第二活性成分或两者进一步包含选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的药剂。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二延迟释放涂层包含WIP:EP比率为4:1至1:2的非水溶性聚合物(WIP)与肠溶性聚合物(EP)的共混物。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二延迟释放涂层包括多个涂料层。7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二延迟释放涂层包括溶胀层和外部不溶性但具半渗透性的聚合物涂层。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶胀层包含选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶和乙基纤维素的材料。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二延迟释放涂层包含非水溶性胶囊体，其中该胶囊体的一端以不溶性、但具渗透性和溶胀性的水凝胶插塞来封闭，其中所述插塞包含选自聚甲基丙烯酸酯、易受侵蚀的压缩聚合物、凝结的熔融聚合物和酶促控制的易受侵蚀聚合物的材料。10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括将所述第三混合物压制成片剂形式的步骤。11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第三混合物通过将所述第一组分和所述第二组分与第三组分合并来形成，其中所述第三组分包含含有一种或多种止痛剂的第三活性成分。12.一种使用权利要求1所述的方法制造的药物组合物。13.一种制造用于降低排尿频率的药物组合物的方法，所述方法包括：形成包含含有一种或多种止痛剂的第一活性成分的第一混合物；用第一延迟释放涂层涂布所述第一混合物以形成核结构，其中所述第一延迟释放涂层以与体液直接接触后1-4小时的迟滞时间释放所述第一混合物；用第二混合物涂布所述核结构以形成涂布的核结构，其中所述第二混合物包含含有选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的一种或多种止痛剂的第二活性成分；以及用第二延迟释放涂层涂布所述涂布的核结构以形成双涂布的核结构，其中所述第二延迟释放涂层以在口服给药后1-4小时的迟滞时间释放所述第二混合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述第二延迟释放涂层是肠溶衣。15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述第一活性成分和所述第二活性成分中的所述一种或多种止痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·A·迪尔，
申请(专利权)人：韦尔斯利医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US