用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法，按质量份数计，该注射用乳剂包含：N‑辛二酰苯胺异羟肟酸1～5份；乳化剂0.2～12.5份；注射用油2～100份；增溶剂0.02～5份；油酸0.03～0.4份；甘油0.4～12.5份，以及注射用水余量。该注射用乳剂可有效地用于提高心脏介入手术前N‑辛二酰苯胺异羟肟酸在心血管等亲脂性器官和/或组织的局部药物浓度，提高N‑辛二酰苯胺异羟肟酸的生物利用度，降低其全身性副作用，实现在缺血或再灌注损伤状态下对心肌的有效保护，减少或避免心急梗死的发生。同时，该注射用乳剂也为N‑辛二酰苯胺异羟肟酸在治疗癌症的应用中提供一种新的可供选择的剂型。

Injections for Protecting Ischemic Myocardium and Their Preparation

The invention relates to a injection and a preparation method for protecting ischemic myocardium, including 1~5 copies of N aniline two acylaniline acid, 0.2 to 12.5 emulsifiers, 2~100 injection of oil, 0.02 to 5 parts of solubilizing agent, 0.03 to 0.4 copies of oleic acid, 0.4 to 12.5 glycerin, and injection. Water allowance. The injectable emulsion can be effectively used to improve the local drug concentration of N, two acylaniline oxime in the lipophilic organs and / or tissue in the cardiovascular system before cardiac intervention, and improve the bioavailability of N aniline hydroxamic acid, reduce its systemic side effects and realize the heart in the condition of ischemia or reperfusion injury. The effective protection of muscles can reduce or avoid the occurrence of impatient infarction. At the same time, the emulsion also provides a new alternative dosage form for the application of N two symplylaniline hydroxamic acid in the treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法，具体涉及一种包含N-辛二酰苯胺异羟肟酸的用于保护缺血心肌的注射用乳剂及其制备方法。
技术介绍
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitor，HDACI)是一类具有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能的化合物，已有大量的关于其在治疗HIV、恶性肿瘤或慢性纤维化性疾病等方面的研究报道。已知N-辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid，SAHA，化学结构见下式I)作为一种组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂，能够通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥治疗作用。体外研究表明，N-辛二酰苯胺异羟肟酸以纳摩尔级浓度(IC50<86nmol/L)即可抑制HDAC1、HDAC2和HDAC3(I型)以及HDAC6(II型)酶的活性。在某些癌细胞内，抑制过量的HDAC酶可激活正常细胞。因此，N-辛二酰苯胺异羟肟酸通过降低HDAC活性有助于减缓或中止某些癌细胞生长基因的激活。目前，N-辛二酰苯胺异羟肟酸已经经美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为伏立诺他(vorinostat)，用于治疗加重、持续和复发，或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL，一种影响皮肤的白血细胞类型的T细胞癌)。最新的研究还表明，N-辛二酰苯胺异羟肟酸可以在临床上相关的再灌注的情况下经递送来降低大型动物模型的心肌梗死面积。在缺血/再灌注期间，N-辛二酰苯胺异羟肟酸至少部分通过诱导自噬流(autophagicflux)产生心脏保护作用(MinXieetal.,HistoneDeacetylaseInhibitionBluntsIschemia/ReperfusionInjurybyInducingCardiomyocyteAutophagy,Circulation.2014；129:1139-1151)。因此，N-辛二酰苯胺异羟肟酸对于缺血或再灌注损伤状态下的心肌保护，例如减少心脏介入手术期间心肌梗死的发生具有重要的临床应用价值。然而，目前上市的N-辛二酰苯胺异羟肟酸制剂仅限于抗肿瘤的口服剂型。由于N-辛二酰苯胺异羟肟酸的水溶性差，而且口服N-辛二酰苯胺异羟肟酸还存在明显的首过代谢消除，导致其口服生物利用度很低，无法在心血管等亲脂性组织中形成有效的治疗浓度。另外，N-辛二酰苯胺异羟肟酸只有作为原型才能起到治疗作用，而其代谢产物均无活性，因此不能通过化学衍生化的方式来提高其口服生物利用度。此外，如果在心脏介入手术前，口服N-辛二酰苯胺异羟肟酸还会导致全身性副作用。现有技术中存在的上述问题极大地限制了N-辛二酰苯胺异羟肟酸的临床应用，特别是其在缺血/再灌注期间对心肌保护的应用，因为不能在心脏介入手术前在心脏组织中实现有效的局部药物浓度。因此，急需开发一种新的N-辛二酰苯胺异羟肟酸的药物剂型以解决N-辛二酰苯胺异羟肟酸在缺血心肌保护的过程中出现的心脏组织中局部药物浓度过低的问题。
技术实现思路
为了克服现有技术的上述缺陷，本专利技术的目的在于提供一种用于保护缺血心肌的注射用乳剂及其制备方法。该注射用乳剂可有效地用于心脏介入手术前提高N-辛二酰苯胺异羟肟酸在心血管等亲脂性器官和/或组织的局部药物浓度，提高N-辛二酰苯胺异羟肟酸的生物利用度，降低其全身性副作用，实现在缺血或再灌注损伤状态下对心肌的有效保护，减少或避免心急梗死的发生。同时，该注射用乳剂也为N-辛二酰苯胺异羟肟酸在治疗癌症等方面的应用提供了一种新的可供选择的剂型。用于实现上述目的的技术方案如下：一种用于保护缺血心肌的注射用乳剂，按质量份数计，其包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸1～5份；乳化剂0.2～12.5份；注射用油2～100份；增溶剂0.02～5份；油酸0.03～0.4份；甘油0.4～12.5份，以及注射用水余量。优选地，按质量份数计，所述注射用乳剂包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸3份；乳化剂0.5～5份；注射用油5～40份；增溶剂0.05～2份；油酸0.03～0.3份；甘油1.0～5份，以及注射用水余量。更优选地，按质量份数计，所述注射用乳剂包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸3份；乳化剂1.0～2.5份；注射用油10～20份；增溶剂0.1～1份；油酸0.05～0.15份；甘油2.0～2.5份，以及注射用水余量。进一步优选地，按质量份数计，所述注射用乳剂包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸3份；乳化剂1.0～2.5份；注射用油10～20份；增溶剂0.6份；油酸0.05～0.15份；甘油2.0～2.5份，以及注射用水余量。再优选地，按质量份数计，所述注射用乳剂包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸3份；乳化剂2份；注射用油20份；增溶剂0.6份；油酸0.1份；甘油2.5份，以及注射用水余量。在上述注射用乳剂中，所述乳化剂优选为磷脂；更优选地，所述磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、氢化大豆磷脂或氢化卵磷脂中的一种或多种；进一步优选地，所述磷脂为大豆磷脂和/或卵磷脂。在上述注射用乳剂中，所述注射用油可以选自注射用大豆油、注射用红花油、注射用棉籽油、注射用芝麻油、注射用茶油、注射用橄榄油或注射用中链油中的一种或多种；优选地，所述注射用油为注射用大豆油。在上述注射用乳剂中，所述增溶剂可以选自吐温-80、丙二醇、泊洛沙姆188或聚乙二醇15羟硬脂酸酯(SolutolHS15)中的一种或多种；优选地，所述增溶剂为吐温-80和/或丙二醇。根据本专利技术的一个具体实施方案，按质量份数计，所述注射用乳剂包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸3份；大豆磷脂或卵磷脂2份；注射用大豆油20份；吐温-80或丙二醇0.6份；油酸0.1份；甘油2.5份，以及注射用水余量。本专利技术还提供了所述注射用乳剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：(1)向N-辛二酰苯胺异羟肟酸加入增溶剂和甘油，加热，再加注射用水至N-辛二酰苯胺异羟肟酸溶解；(2)向步骤(1)得到的溶液加入乳化剂，混匀，制得水相；(3)将油酸与注射用油混匀，制得油相；(4)将水相和油相在加热下高速剪切混合，制得初乳；(5)将初乳在加压条件下进行均质化。在所述制备方法的步骤(1)中，优选地，所述加热至50～90℃，更优选至70～80℃。在所述制备方法的步骤(2)中，优选地，所述混匀采用剪切混合；优选地，所述剪切混合的速度为3000～10000转/分；更优选地，所述剪切混合的速度为5000～6000转/分。在所述制备方法的步骤(4)中，优选地，所述加热至70℃～80℃且所述高速剪切混合的剪切速度为3000～10000转/分，优选为5000～6000转/分；优选地，所述高速剪切混合进行10～40分钟，更优选进行25～40分钟，最优选进行30分钟。在所述制备方法的步骤(5)中，优选地，所述加压条件为400～1200巴，更优选为700～900巴；所述均质化可以进行1-6次，优选进行5～6次。优选地，所述制备方法还包括以下步骤：(6)封装；(7)灭菌。优选地，所述灭菌的条件为115℃下30分钟。另一方面，本专利技术提供了所述的注射用乳剂在制备用于保护缺血心肌的药物、用于治疗心肌缺血再灌注损伤的药物或用于治疗心肌梗死的药物中的用途。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于保护缺血心肌的注射用乳剂，按质量份数计，其包含：N‑辛二酰苯胺异羟肟酸 1‑5份；乳化剂 0.2‑12.5份；注射用油 2‑100份；增溶剂 0.02‑5份；油酸 0.03‑0.4份；甘油 0.4‑12.5份，以及注射用水 余量。

【技术特征摘要】
1.一种用于保护缺血心肌的注射用乳剂，按质量份数计，其包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸1-5份；乳化剂0.2-12.5份；注射用油2-100份；增溶剂0.02-5份；油酸0.03-0.4份；甘油0.4-12.5份，以及注射用水余量。2.根据权利要求1所述的注射用乳剂，按质量份数计，其包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸3份；乳化剂0.5～5份；注射用油5～40份；增溶剂0.05～2份；油酸0.03～0.3份；甘油1.0～5份，以及注射用水余量。3.根据权利要求1或2所述的注射用乳剂，按质量份数计，其包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸3份；乳化剂1.0～2.5份；注射用油10～20份；增溶剂0.1～1份；油酸0.05～0.15份；甘油2.0～2.5份，以及注射用水余量。4.根据权利要求1至3中任一项所述的注射用乳剂，其中，按质量份数计，所述注射用乳剂包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸3份；乳化剂1.0～2.5份；注射用油10～20份；增溶剂0.6份；油酸0.05～0.15份；甘油2.0～2.5份，以及注射用水余量；优选地，其中，按质量份数计，所述注射用乳剂包含：N-辛二酰苯胺异羟肟酸3份；乳化剂2份；注射用油20份；增溶剂0.6份；油酸0.1份；甘油2.5份，以及注射用水余量。5.根据权利要求1至4中任一项的注射用乳剂，其中所述乳化剂为磷脂；优选地，所述磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、氢化大豆磷脂或氢化卵磷脂中的一种或多种；进一步优选地，所述磷脂为大豆磷脂和/或卵磷脂；优选地，所述注射用油选自注射用大豆油、注射用红花油、注射用棉籽油、注射用芝麻油、注射用茶油、注射用橄榄油或注射用中链油中的一种或多种；更优选地，所述注射用油为注射用大豆油；优选地，所述增溶剂选自吐温-80、丙二醇、泊洛沙姆188或聚乙二醇15羟硬脂酸酯(SolutolHS15)中的一种或多种；更优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐熠达，楚娜，秦艳，
申请(专利权)人：唐熠达，楚娜，秦艳，
类型：发明
国别省市：北京,11