胆钙化醇的硫酸盐及其用于治疗维生素D3缺乏的用途制造技术

胆钙化醇的药学上可接受的硫酸盐用于对抗维生素D3缺乏。也描述了新的胆钙化醇的硫酸盐以及胆钙化醇的药学上可接受的硫酸盐的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胆钙化醇的硫酸盐及其用于治疗维生素D3缺乏的用途本专利技术涉及药学上可接受的胆钙化醇的硫酸盐用于在脊椎动物中、特别是人类中对抗维生素D3缺乏的用途，其通过下述施用方法进行：实现至少5％的胆钙化醇的硫酸盐原样(assuch)从施用部位供给至人体的全身流体运送系统而不被代谢，涉及新的药学上可接受的胆钙化醇的硫酸盐以及用于上述施用的剂型的药物组合物，其含有药学上可接受的胆钙化醇的硫酸盐。已知世界的大部分人群罹患维生素D3缺乏。在天然条件下，已知维生素D3在人类中通过皮肤暴露于UV辐射由7-脱氢胆甾醇产生，其作为水溶性维生素D3的硫酸盐(胆钙化醇的硫酸盐)。特别是在冬季的月份许多人不能将他们自己充分地暴露于UV辐射，来在皮肤中形成足量的维生素D3的硫酸盐。胆钙化醇的硫酸盐在母乳中被发现，且还在其它种类的乳液中被发现更少的量。一些其它类型的食品，例如鳕鱼肝油，含有非硫酸化的脂肪-可溶的维生素D3(胆钙化醇)。在膳食补充剂中，还含有维生素D3，作为脂肪-可溶的胆钙化醇。维生素D3的后一种形式在体内并非硫酸化的。本专利技术的目的是完成身体的天然胆钙化醇的硫酸盐的供给，所述供给以快速的或者否则以延长的方式进行，无需UV辐射来照射皮肤。
技术实现思路
相应地，本专利技术涉及药学上可接受的胆钙化醇的硫酸盐用于在脊椎动物中、特别是人类中对抗维生素D3缺乏的用途，其通过下述施用方法进行：实现至少5％的胆钙化醇的硫酸盐从施用部位原样到达人体的全身流体运送系统而不被代谢。进一步地，本专利技术涉及新的药学上可接受的胆钙化醇的硫酸盐，特别是胆钙化醇硫酸镁，胆钙化醇硫酸钙和L-赖氨酸-胆钙化醇硫酸盐。最后，本专利技术涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种胆钙化醇的药学上可接受的硫酸盐和载体(其适于经皮施用或经粘膜施用或真皮内注射(intradermal)，皮下注射或肌肉内注射)。附图说明图1显示L-赖氨酸胆钙化醇硫酸盐(L-lysinecholecalciferolsulfate)在D4-甲醇中的NMR光谱(200MHz；内标：TMS)。专利技术详述令人惊讶地，发现胆钙化醇的硫酸盐和因而天然形式的维生素D3能够以其不会直接代谢成水-不溶的胆钙化醇或(25OH)-胆钙化醇的方式被供给至身体。淋巴系统能够在体内分布水-可溶的胆钙化醇的硫酸盐(原样)。水-可溶的胆钙化醇的硫酸盐当然也在血液中可溶。然而，在那里它们可以潜在发生快速的，例如酶(促)分解。在本文中，对抗维生素D3缺乏意指预防和治疗维生素D3缺乏。在本文中，药学上可接受的胆钙化醇的硫酸盐意指这些盐的阳离子对与人体而言决不是有毒的。药学上可接受的阳离子是例如Na，Mg，Ca，Zn，铵，和质子化的氨基酸，例如质子化的赖氨酸。胆钙化醇的硫酸盐通常在水中或在含水-含醇的混合物中是可溶的。含有无机阳离子的药学上可接受的胆钙化醇的硫酸盐的实例是胆钙化醇硫酸钠，胆钙化醇硫酸镁，胆钙化醇硫酸钙和胆钙化醇硫酸铵。含有有机阳离子的药学上可接受的胆钙化醇的硫酸盐的实例是胆钙化醇硫酸三甲基铵(trimethylammoniumcholecalciferolsulfate)和L-赖氨酸胆钙化醇硫酸盐。如下选择按照本专利技术的施用方法：使得它实现至少5％施用量的胆钙化醇的硫酸盐从施用部位运送进入人体的全身流体运送系统而不被代谢。取决于施用方法，优选至少10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％或50％的所施用的胆钙化醇的硫酸盐从施用部位原样到达人体的全身性的流体运送系统而不经历代谢。优选地，在至少一种全身流体运送系统(选自血液和淋巴)中，在至少5分钟，优选超过至少10，15，20或甚至30分钟的时间段内，所施用的胆钙化醇的硫酸盐在化学上修饰(代谢)小于70％，优选小于60％，例如50％，40％，30％，20％或甚至小于10％或更小。人体的全身流体运送系统是例如血液和优选淋巴。药学上可接受的胆钙化醇的硫酸盐的优选的施用方式是经皮施用或经粘膜施用以及真皮内注射，皮下注射和肌肉内注射，具有延长释放的贮库制剂-注射(包括活性物质)。经口施用(也即供给至胃，例如通过吞咽)，静脉内注射和动脉内注射明确地被排除作为施用方式。所施用的胆钙化醇的硫酸盐的摩尔量一般相应于胆钙化醇的推荐摩尔量。胆钙化醇的硫酸盐的制备可以如下实现：通过商购的胆钙化醇与吡啶-三氧化硫复合物(complex)在吡啶中反应和随后与三乙胺反应以得到胆钙化醇硫酸三乙铵，其然后通过加入适当的阳离子的饱和的水溶液能够在水溶液中再沉淀，从而形成盐连同这些阳离子。另选地，胆钙化醇能够与吡啶-三氧化硫复合物在吡啶中反应和然后任选地在适当的缓冲剂存在下，直接与所希望的阳离子反应，以形成所希望的盐。按照本专利技术的药物组合物包含适宜的载体或适宜的媒介物。它们还能够包含额外的活性的试剂，例如其它维生素，矿物质和痕量元素以及任意种类的药物。用于经皮施用的适宜的媒介物或载体是药学领域的技术人员已知的用于这种目的的所有媒介物。这些包含基于脂肪或油的液体或固体媒介物以及基于含水或(are)含水-含醇的媒介物。配制剂能够采用下述形式：软膏剂和油，洗剂，溶液(其适于喷雾)，悬浮液和乳液(任意种类)，和贴剂(其在媒介物中含有活性物质)。配制剂能够包括渗透促进剂，例如二甲亚砜，乳化剂以及药学常规使用的任意进一步的赋形剂，例如稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，助悬剂，粘合剂和防腐剂。用于经粘膜施用的适宜的配制剂是例如，含水溶液或含醇的-含水溶液(其可以包含进一步的赋形剂)，基于脂肪的栓剂，霜剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂和适于阴道施用的子宫脱(pessars)和压塞物(tamponade)以及适于在嘴或舌下施用中的局部施用的固体剂型，包括在调味基质(通常蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中含有活性组分的锭剂(lozenges)；软锭，在惰性基质(例如明胶或甘油)含有活性的组分；和口香糖。用于经粘膜施用的配制剂还能够包含渗透促进剂例如二甲亚砜，乳化剂以及药学中常用的任意进一步的赋形剂。用于肠胃外施用(借助于真皮内注射，皮下注射和肌肉内注射)的液体形式的制剂包括悬浮液，溶液或乳液(在含油或含水媒介物中)。制剂能够包含配制剂赋形剂，例如助悬剂，稳定剂和/或分散剂。另选地，活性组分可以呈粉末形式，在使用前将活性组分与适当的媒介物，像无菌无热原水混合，用于其构建(constitution)。可以在例如Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy，Ed.Allen，LoydV.Jr，22ndEdition，PharmaceuticalPress中发现适于本专利技术使用的施用形式的详细描述。具体实施方式实施例1–制备胆钙化醇硫酸三乙铵在氮气氛下，将6.5ml吡啶加入至1.21g吡啶-三氧化硫复合物(约6.76mmol与SO3复合的(complex)吡啶；Sigma-Aldrich；≥45wt.-％SO3，根据生产商的信息)和1.21g(3.14mmol)胆钙化醇(Sigma-Aldrich)。获得的溶液在58℃密集地搅拌1小时。然后，将0.63ml(0.456g；4.55mmol)三乙胺加入和在58℃继续搅拌另外的20分钟。然后，在0℃在冰浴中将反应混合物冷却，加入16.5ml冷甲醇-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.胆钙化醇的药学上可接受的硫酸盐用于在脊椎动物中、特别是人类中对抗维生素D3缺乏的用途，其通过下述施用方法进行：确保至少5％的胆钙化醇的硫酸盐原样从施用部位经过，进入人体的全身流体运送系统而不被代谢。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.12 DE 102015009022;2015.11.15 DE 1020150141.胆钙化醇的药学上可接受的硫酸盐用于在脊椎动物中、特别是人类中对抗维生素D3缺乏的用途，其通过下述施用方法进行：确保至少5％的胆钙化醇的硫酸盐原样从施用部位经过，进入人体的全身流体运送系统而不被代谢。2.根据权利要求1的用途，其中所述施用方法选自经皮施用和经粘膜施用以及真皮内注射，皮下注射和肌肉内注射，包括持续药物释放贮库制剂注射。3.根据权利要求1的用途，其中所述胆钙化醇的硫酸盐选自胆钙化醇硫酸钠，胆钙化醇硫酸镁，胆钙化醇硫酸钙，胆钙化醇硫酸铵，胆钙化醇硫酸三甲基铵和/或L-赖氨酸胆钙化醇硫酸盐。4.根据权利要求2的用途，其中所述胆钙化醇的硫酸盐是L-赖氨酸胆钙化醇硫酸盐。5.胆钙化醇的药学上可接受的硫酸盐，其排除胆钙化醇硫酸钠，胆钙化醇硫酸铵...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·T·萨拉米，S·欧本兰德，R·卡莱柏，
申请(专利权)人：西夫索有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE