用25‑羟基‑维生素D3治疗与嗜酸性粒细胞趋化因子增高有关的病症制造技术

本发明专利技术涉及用25‑羟基‑维生素D3治疗(麦角钙化固醇(calcifediol))与嗜酸性粒细胞趋化因子增高有关的病症。任选地，维生素D3可以与25‑羟基维生素D3一起使用。

25 hydroxy vitamin D3 therapy and eotaxin in related diseases

The invention relates to the use of 25 hydroxyl treatment with vitamin D3 (ergocalciferol (calcifediol)) and eotaxin in related diseases. Optionally, vitamin D3 can be used with 25 hydroxy vitamin D3.

【技术实现步骤摘要】
用25-羟基-维生素D3治疗与嗜酸性粒细胞趋化因子增高有关的病症本申请是申请日为2011年12月5日的中国专利申请201180058557.5(PCT/EP2011/071684)的分案申请。专利
本专利技术涉及用25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol))治疗和/或预防与人体内嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)的水平增高有关的病症。任选地，维生素D3可以与25-羟基维生素D3一起使用。专利技术背景维生素D(例如麦角钙化醇和胆钙化固醇)是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年人中引起骨软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15μg或200-600IU维生素D)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。通常，成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison&Somer，TheNutritionDeskReference，ThirdEd.，McGraw-Hill，pg.82，1997)。在大于375nmol/L25-羟基维生素D的血浓度下可发生血钙过多。更近来地，安全的维生素D上限水平被鉴定为至少250μg/天(10'000IU)(Hathcock等，Am.JClin.Nutr.85：6-18，2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致约200nmol/L25-羟基维生素D的血浓度。维生素D是一种激素原，其必须在肝中被羟基化，产生25-羟基维生素D(麦角钙化固醇，25-OH维生素D；25-OHD)，其随后在肾和其它组织中经历另外的羟基化，产生维生素D的活性激素形式——1，25-二羟基维生素D。1，25-二羟基维生素D被释放进血液中，与维生素D结合蛋白(DBP)结合，并被转运至目标组织。1，25-二羟基维生素D和维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。维生素D缺乏可促进骨的再吸收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。维生素D和25-OHD3二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得的，25-OHD3之前在美国由OrganonUSA以名称″CALDEROL″出售，但是现在在FDA的停止供应的药品(discontinueddrug)列表上。其为含有玉米油和25-OHD3的明胶胶囊。25-OHD3的液体形式目前在西班牙由FAESFarma以名称″HIDROFEROL″在油性溶液中出售。维生素D和25-OHD3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-OHD3可以从DSM以名称″ROVIMIXHY-D″商业获得。Tritsch等(US7,632,518)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包含以5％和50％(wt/wt)之间的量溶于油中的25-OHD3，和抗氧化剂、包封25-OHD3和油微滴的试剂，和营养添加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物中。该组合物使25-OHD3稳定化以抵抗氧化。Simoes-Nunes等(US2005/0064018)公开了向动物饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10μg/kg到约100μg/kg的25-OH维生素D3和约200IU/kg到约4,000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。Stark等(US5,695,794)公开了对家禽饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。Borenstein等US5,043,170公开了维生素D3和1-α-羟基胆钙化固醇或1α，25-羟基胆钙化固醇的组合用于在下蛋的母鸡和老母鸡中改善蛋强度和腿强度。Chung等，WO2007/059960公开了用含维生素D3以及25-羟基维生素D3的膳食饲喂的母猪(sow)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(bodyframe)、产仔数和健康和其它生产参数。还公开了25-OHD3人食物补充剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高，等于每人300-900微克的极高的每日剂量。据我们所知，现有技术没有教导或者提示25-羟基维生素D3作为药物用于治疗或预防人类与嗜酸性粒细胞趋化因子增高有关的病症的用途。专利技术详述已经发现，25-羟基D3(麦角钙化固醇)可以用作营养食品、食物、食物补充剂或药物以降低嗜酸性粒细胞趋化因子(参与嗜酸性粒细胞募集的细胞因子)的水平。营养食品、食物、食物补充剂或药物可以进一步任选地包括维生素D3(胆钙化固醇)。人可以是任何年龄，包括儿童和青少年(juveniles)，从出生开始到成年，从18岁到80岁的年龄，或大于80岁的年龄。本专利技术还公开了营养食品、食物、食物补充剂和药物组合物的形式和剂量及其制造方法。本专利技术的一个实施方式是降低嗜酸性粒细胞趋化因子水平的方法，包括对人施用25-羟基维生素D3，并观察或鉴别与高嗜酸性粒细胞趋化因子水平有关的症状的减少。在健康的人体中，血清中的嗜酸性粒细胞趋化因子水平低于约30pg/ml。如果该入患有与嗜酸性粒细胞趋化因子水平增高有关的病症，嗜酸性粒细胞趋化因子水平通常会增加，也就是说，它可以大于50皮克/ml。嗜酸性粒细胞趋化因子水平有相当大的个体差异，但一般来讲，嗜酸性粒细胞趋化因子水平的任何增加都涉及嗜酸性粒细胞的活性增大，因而涉及例如哮喘、过敏或下文详述的其他病症。25-羟基维生素D3的施用允许嗜酸性粒细胞趋化因子水平降低到或维持在比之前低的水平，优选降低到显着低于给药前观察到的水平。因此，本专利技术还涉及25-羟基维生素D3在制备可用于降低嗜酸性粒细胞趋化因子水平、维持嗜酸性粒细胞趋化因子的降低水平、和/或减轻与高嗜酸性粒细胞趋化因子水平有关的症状的药物的方法中的用途。本专利技术还涉及在需要的个体中降低趋化因子水平的方法，包括以下步骤：建立嗜酸性粒细胞趋化因子的基线水平，施用25-羟基维生素D3，观察嗜酸性粒细胞趋化因子水平相对于基线的减少。施用可以以营养食品、食物、食物补充剂或药物的形式。任选地，可以与25-羟基维生素D3一起或单独地施用维生素D3。本专利技术的另一个实施方式涉及一种用于治疗与嗜酸性粒细胞趋化因子的水平增高有关的症状的方法，包括：向需要该治疗的个体施用能降低嗜酸性粒细胞趋化因子的量的25-OHD3，并观察或鉴别症状/嗜酸性粒细胞趋化因子水平的减少。这可以通过检验嗜酸性粒细胞趋化因子的量或者通过观察症状的水平来进行。任选地，可以共同施用维生素D3。其它方面可以通过以下的说明书和权利要求及其推广明确得知。专利技术详述在说明书和权利要求书通篇中使用时，适用以下定义：“维生素D”表示维生素D3(胆钙化固醇)和/或维生素D2(麦角钙化醇)。人不能制造维生素D2(麦角钙化醇)，但是能够使用其作为维生素D的来源。维生素D2可以由多种植物合成，并且通常作为维生素D的等同物用于补充剂中的维生素D中。“维生素D代谢产物”表示除25-羟基维生素D3之外的任何其它维生素D代谢产物。“25-OHD3”特指25-羟基维生素D3。“25-OHD”指维生素D2或维生素D3的25-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
25‑OH D3或25‑OH D3与维生素D3的组合在制造能维持嗜酸性粒细胞趋化因子的健康水平或使有特征为嗜酸性粒细胞趋化因子水平增高的疾病或病症的症状的危险或正经历所述症状的人体内嗜酸性粒细胞趋化因子水平降低至健康水平的药物、食物或营养食品中的用途，其中所述疾病或病症选自由下列组成的组：哮喘，过敏性鼻炎，鼻窦炎，鼻息肉，嗜酸性粒细胞性食管炎，炎症性肠病，克罗恩病，由食物过敏、胃部寄生虫感染和胃食管反流引起的胃部病症。

【技术特征摘要】
2010.12.06 EP 10193847.01.25-OHD3或25-OHD3与维生素D3的组合在制造能维持嗜酸性粒细胞趋化因子的健康水平或使有特征为嗜酸性粒细胞趋化因子水平增高的疾病或病症的症状的危险或正经历所述症状的人体内嗜酸性粒细胞趋化因子水平降低至健康水平的药物、食物或营养食品中的用途，其中所述疾病或病症选自由下列组成的组：哮喘，过敏性鼻炎，鼻窦炎，鼻息肉，嗜酸性粒细胞性食管炎，炎症性肠...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯特凡妮·克雷默露卡西，伊丽莎白·斯达克林，约瑟夫·斯楚瓦格尔，斯文·沃尔夫拉姆，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL