一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法技术

一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法，其特征在于：所述中间体为4‑氯代喹唑啉化合物，在有机溶剂中，在大孔树脂和三乙烯二胺作为催化剂情况下，式(Ⅱ)6,7‑二取代喹唑啉酮与氯代试剂在惰性气体保护氛围中于70‑80℃密封反应4‑5小时，反应后自然冷却、真空浓缩，重结晶纯化，而得到所述式(Ⅰ)4‑氯代喹唑啉化合物

Synthesis method of quinazoline antitumor drug intermediate

The synthesis of a quinazoline antitumor drug intermediate is characterized by: the intermediate is 4 chloroquinazoline compound, in the organic solvent, in the case of macroporous resin and three ethylene two amine as the catalyst, type (II) 6,7 two substituted quinazolinone and chlororeagent in the inert gas protection atmosphere at 70 80 The reaction was sealed at 4 C for 5 hours at ambient temperature, followed by natural cooling, vacuum concentration, recrystallization and purification after the reaction, and the formula (I) 4 chloroquinazoline compound was obtained.

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法
本专利技术属于医药中间体合成
，特别是涉及一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法。
技术介绍
在药物化学领域，喹唑啉类化合物是一类重要的苯并嘧啶杂环的重要化合物，其结构单元是构建多种生物碱和功能性分子核心模块，它为药物设计提供了基本活性母体骨架，由于其具有多种生物活性和药理作用，其通常具有广泛的生物和治疗活性，例如对酪氨酸激酶等作用靶点的抑制活性，从而在医药领域具有重要和广泛的应用，可用来抗癌、抗菌、杀菌、消炎和抗结核等。正是由于具有喹唑啉结构单元的化合物具有如此的医药用途和应用潜力，研究该类化合物的合成方法对于药物合成与生产具有非常重要的实际意义。目前研究比较活跃的替尼类抗肿瘤药物就属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂。分析替尼类药物的分子结构，有很多是以喹唑啉为核心的小分子化合物，如吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，波奇替尼等已经在临床上表现出了很好的生物活性，而且这些药物均以取代的4-氯喹唑啉衍生物为中间体进行合成获得。目前已经公开的制备上述替尼类抗肿瘤药物的方法大多采用式(Ⅱ)与大过量的氯代试剂反应，既不满足“原子经济学”的要求，也不符合环保的要求。而且氯代试剂过多从而影响后续操作和产物收率。因此对于制备喹唑啉衍生物的方法急需改进。因此。中间体的合成方法对于替尼类抗肿瘤药物的生产和制备具有非常重要的现实意义。
技术实现思路
针对上述存在的技术问题，本专利技术提供一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法，本专利技术通过催化剂和氯代试剂的选择和特定组合而实现了高收率、高纯度、经济环保的技术效果，具有很好的工业应用前景。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法，所述中间体为4-氯代喹唑啉化合物，其化学式为：按照如下步骤进行：在有机溶剂中，于催化剂存在下，式(Ⅱ)6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂在惰性气体保护氛围中于70-80℃密封反应4-5小时，反应后自然冷却、真空浓缩，重结晶纯化，而得到所述式(Ⅰ)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自甲氧基、硝基、氨基、2-甲氧基乙氧基、卤素或乙酰氧基；所述的催化剂为大孔树脂和三乙烯二胺。进一步地，所述的氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；优选二氯亚砜。进一步地，所述6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂的摩尔比为1:1-1.2。进一步地，所述催化剂大孔树脂和三乙烯二胺总的质量为制得的中间体4-氯代喹唑啉化合物质量的0.5～2.5％。进一步地，所述催化剂大孔树脂和三乙烯二胺的质量比为1:1-1.5。进一步地，所述有机溶剂为甲苯或1,2-二氯乙烷。进一步地，所述反应的温度为70-80℃。进一步地，所述反应的时间为4-5小时。进一步地，所述反应的温度为70-80℃。进一步地，所述反应的时间为4-5小时。本专利技术的有益效果为：相比于现有技术，本专利技术所涉及的替尼类抗肿瘤药物中间体的制备方法，该工艺路线具有反应经典、工艺稳定、收率高(90％以上)、纯度高(99％以上)等诸多优点，反应条件温和，反应时间短，成本低廉，同时能够满足“原子经济学”的要求，经济环保，易于制备医药原料中间体，具有良好的科研价值和工业应用潜力，市场前景广阔。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些列举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1：本专利技术喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法，由式(Ⅱ)合成式(I)，方法如下：将10克(42.7mmol)的原料6,7-双(甲氧基乙氧基)喹唑啉酮、二氯亚砜5.59克(46.97mmol)、甲苯(200ml)、大孔树脂0.1克和三乙烯二胺0.11克分别加入500ml的单口瓶中，氮气保护下，升至温度为70℃，反应5小时。加入水(200ml)，析出少量固体，过滤，水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，蒸干。得到固体用乙酸乙酯和石油醚(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:5)重结晶，得到白色粉末状固体9.9g，收率91.77％，纯度99.3％(HPLC检测)，熔点:108.0-108.5℃。核磁共振氢谱数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),8.90(s,1H),7.43(s,1H),7.35(s,1H),4.33-4.39(m,4H),3.88(td,J＝4.4,1.2Hz,4H),3.55(s,3H),3.48(s,3H).质谱数据：MS(ESI)m/z:313.1{[M+H]+}。实施例2：本例与实施例1不同的是：将8克(27.18mmol)的原料6,7-双(甲氧基乙氧基)喹唑啉酮、二氯亚砜3.88克(32.62mmol)、甲苯(200ml)、大孔树脂0.1克和三乙烯二胺0.1克分别加入250ml的单口瓶中，氮气保护下，升至温度为80℃，反应5小时。加入水(100ml)，析出少量固体，过滤，水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，蒸干。得到固体用乙酸乙酯和石油醚(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:5)重结晶，得到白色粉末状固体7.7g，收率90.57％，纯度99.41％(HPLC检测)。实施例3：本例与实施例1不同的是：将4克(13.59mmol)的原料6,7-双(甲氧基乙氧基)喹唑啉酮、二氯亚砜1.78克(14.95mmol)、1,2-二氯乙烷(100ml)、大孔树脂0.03克和三乙烯二胺0.03克分别加入250ml的单口瓶中，氮气保护下，升至温度为70℃，反应4小时。加入水(100ml)，析出少量固体，过滤，水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，蒸干。得到固体用乙酸乙酯和石油醚(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:5)重结晶，得到白色粉末状固体3.83g，收率90.1％，纯度99.16％(HPLC检测)。实施例4：本例与实施例1不同的是：将6克(20.39mmol)的原料6,7-双(甲氧基乙氧基)喹唑啉酮、二氯亚砜2.43克(20.39mmol)、甲苯(100ml)、大孔树脂0.08克和三乙烯二胺0.12克分别加入250ml的单口瓶中，氮气保护下，升至温度为80℃，反应5小时。加入水(100ml)，析出少量固体，过滤，水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，蒸干。得到固体用乙酸乙酯和石油醚(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:5)重结晶，得到白色粉末状固体5.95g，收率93.32％，纯度99.26％(HPLC检测)。实施例5：将5克(21.35mmol)的原料3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、二氯亚砜2.79克(23.48mmol)、1,2-二氯乙烷(100ml)、大孔树脂0.05克和三乙烯二胺0.055克分别加入250ml的单口瓶中，氮气保护下，升至温度为80℃，反应4小时。加入水(100ml)，析出少量固体，过滤，水相用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，蒸干。得到固体用乙酸乙酯和石油醚(V乙酸乙酯:V石油醚1:10)重结晶，得到白色粉末状固体5.2g，收率96.41％，纯度99.1％(HPLC检测)，熔点:123.4-124.6℃。核磁共振氢谱数据：1H-NMR(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法，其特征在于：所述中间体为4‑氯代喹唑啉化合物，其化学式为：

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成方法，其特征在于：所述中间体为4-氯代喹唑啉化合物，其化学式为：按照如下步骤进行：在有机溶剂中，于催化剂存在下，式(Ⅱ)6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂在惰性气体保护氛围中于70-80℃密封反应4-5小时，反应后自然冷却、真空浓缩，重结晶纯化，而得到所述式(Ⅰ)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自甲氧基、硝基、氨基、2-甲氧基乙氧基、卤素或乙酰氧基；所述的催化剂为大孔树脂和三乙烯二胺。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；优选二氯亚砜。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂的摩尔比为1:1-1.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李善柱，蔡志强，刘勇，刘景，方立文，侯玲，葛新颖，于大伟，方舒慧，
申请(专利权)人：沈阳感光化工研究院有限公司，沈阳工业大学，乐凯沈阳科技产业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21