苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法技术

本发明专利技术提供(2R,3R,4S)‑6‑氨基‑4‑[N‑(4‑氯苯基)‑N‑(1H‑咪唑‑2‑基甲基)氨基]‑3‑羟基‑2‑甲基‑2‑二甲氧基甲基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃的精制方法，其包括将无定形的(2R,3R,4S)‑6‑氨基‑4‑[N‑(4‑氯苯基)‑N‑(1H‑咪唑‑2‑基甲基)氨基]‑3‑羟基‑2‑甲基‑2‑二甲氧基甲基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃转化为其晶型。本发明专利技术还提供所述(2R,3R,4S)‑6‑氨基‑4‑[N‑(4‑氯苯基)‑N‑(1H‑咪唑‑2‑基甲基)氨基]‑3‑羟基‑2‑甲基‑2‑二甲氧基甲基‑3,4‑二氢‑2H‑1‑苯并吡喃的新晶型及其制备方法。

Refining method, crystal form and preparation method of crystal type of benzo Piran derivatives

The invention provides (2R, 3R, 4S) 6 amino acid 4 [N N (1H imidazolyl), 3 hydroxyl 2, 2 methyl 2, two methoxy methoxy methyl 3,4, two hydrogen 2H 1 benzopidin, which includes the amorphous (2R, 3R, 4S) 6 amino 4 H (imidazolium 2, dimethyl methyl) amino] 3, 2 hydroxymethyl 2, two, methoxy methyl, 3,4, two, hydroxy, 2H, 1, and benzopran. The invention also provides a new type of new crystal and preparation method of (2R, 3R, 4S) 6 amino acids, [N, [N, N, 1H, 3 hydroxyl 2, two methoxy 2, two methoxy methyl alcohol, two hydrogen 2H 1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法
本专利技术涉及粗(crude)苯并吡喃衍生物的精制方法。更详细而言，本专利技术涉及苯并吡喃衍生物的精制方法，其包括将无定形的粗(crude)苯并吡喃衍生物转化为其晶型。此外，本专利技术涉及所述苯并吡喃衍生物的新晶型及其制备方法。
技术介绍
下述化学式1的苯并吡喃衍生物的化学名为(2R,3R,4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃，已知其为具有治疗癌症、类风湿性关节炎等的效果的化合物(韩国授权专利第10-0492252号)。此外，已知下述化学式1的化合物可以制备为基于低分子物质的滴眼剂，并且如蛋白质抗体注射疗法一样，无需直接注射到患病部位就能够有效地使用于黄斑变性疾病的预防及治疗中(韩国公开专利第10-2012-0112162号)。<化学式1>韩国授权专利第10-0492252号公开了所述化学式1的化合物的制备方法。具体而言，如下述反应式1所示，化学式1的化合物的制备方法包括以下步骤：将化学式4a的烯烃化合物转化为化学式3a的环氧化合物；使化学式3a的环氧化合物与(4-氯苯基)(1H-咪唑-2-基甲基)胺进行反应，从而获得化学式2a的化合物；以及对化学式2a的化合物进行还原，从而获得化学式1的化合物。<反应式1>就通过上述制备方法获得的化学式1的化合物而言，将还原工序中获得的反应混合物进行过滤，从而去除固体，然后对滤液进行浓缩，然后用硅胶柱色谱法对残留物进行精制而分离。本专利技术人根据韩国授权专利第10-0492252号所公开的方法制备化学式1的化合物并进行分析的结果，发现所获得的生成物不仅具有低纯度(作为无水物为97重量％以下)，而且具有高水分含量(1重量％以上)。尤其，就根据韩国授权专利第10-0492252号所公开的方法制备的化学式1的化合物而言，由于在制备过程中残留的杂质(例如，有机杂质、无机杂质、残留溶剂等)或迅速分解的分解产物，并不符合食品医药品安全部的[医药品的品种许可·申报·审查规定]的纯度(例如，99.0％以上)，从而无法用作医药原料。此外，根据韩国授权专利第10-0492252号所公开的方法制备的化学式1的化合物显示出高吸湿性，例如，在加速条件下，仅在一天内水分含量增加到2.30重量％，从而需要严格的管理，并且制备后立即获得的原料本身也具有高水分含量，因此不适合用作医药原料。
技术实现思路
要解决的技术问题本专利技术人为了开发能够从根本上解决通过现有的制备方法获得的苯并吡喃衍生物(即，化学式1的粗(crude)化合物)的低纯度及高水分含量(进而，高吸湿性)问题的方法进行了诸多研究。惊奇地发现了通过现有的制备方法(韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法)获得的生成物是以无定形的形态获得，将所述无定形的生成物转化为晶型(例如，具有特定的XRPD、DSC温谱图或TGA温谱图的晶型A)时能够显著提高生成物的纯度，并且能够显著降低所获得的晶型中残留的水分的含量至0.2重量％以下。此外，发现了所获得的晶型实质上不会显示出吸湿性，从而能够从根本上解决具有高吸湿性的无定形形态的问题。因此，本专利技术的目的在于提供化学式1的化合物的精制方法，其包括将粗(crude)苯并吡喃衍生物(即，化学式1的化合物)转化为其晶型。此外，本专利技术的目的在于提供所述化学式1的化合物的晶型。此外，本专利技术的目的在于提供所述化学式1的化合物的晶型的制备方法。技术方案根据本专利技术的一个实施方式提供化学式1的化合物的精制方法，其包括将化学式1的粗(crude)化合物转化为其晶型；<化学式1>根据本专利技术的另一个实施方式提供所述化学式1的化合物的晶型。一个具体实施方式中，所述化学式1的化合物的晶型可以为具有在12.27、12.65、16.07、19.06及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱的晶型A。根据本专利技术的另一个实施方式提供所述化学式1的化合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：将无定形的化学式1的化合物溶解于有机溶剂中；对所获得的溶液进行搅拌、蒸馏、冷却，或者进行蒸馏后冷却，从而形成固体；以及分离所述固体。根据本专利技术的另一个实施方式提供所述化学式1的化合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：将无定形的化学式1的化合物溶解于有机溶剂中；将所获得的溶液加入到抗溶剂中或者向所获得的溶液中添加抗溶剂，从而形成固体；以及分离所述固体。根据本专利技术的另一个实施方式提供化学式1的化合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：通过加入酸在水中对无定形的化学式1的化合物进行溶解；向所获得的溶液中加入碱，从而形成固体；以及分离所述固体。专利技术效果通过本专利技术发现了根据现有的制备方法(韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法)获得的化学式1的化合物是以具有低纯度及高水分含量(进而，高吸湿性)的无定形的形态获得。本专利技术的精制方法能够获得具有高纯度及低水分含量的晶型形态的化学式1的化合物。所述精制方法的优点在于能够容易应用于工业性规模的大规模工艺中。此外，所述晶型(例如，化学式1的化合物的晶型A)具有特定的XRPD、DSC温谱图或TGA温谱图，并且具有优异的初期品质(即，高纯度及低水分含量)。尤其，化学式1的化合物的晶型A实质上不会显示出吸湿性，并且在热和加速条件下也能够维持为具有优异的稳定性的形态而不会发生晶型的变化。因此，化学式1的化合物的晶型A具有适合配制成治疗性给药形态的特性，从而具有如下优点：能够在药理活性物质没有减少的情况下实现有效率的制剂化，并且能够实现长期保管。附图说明图1至图4分别示出通过韩国授权专利第10-0492252号所公开的方法制备的苯并吡喃衍生物(即，化学式1的化合物)的1H-NMR谱图(图1)、XRPD谱图(图2)、DSC温谱图(图3)及TGA温谱图(图4)。图5至图8分别示出通过本专利技术制备的化学式1的化合物的晶型A的1H-NMR谱图(图5)、XRPD谱图(图6)、DSC温谱图(图7)及TGA温谱图(图8)。最佳实施方式本专利技术提供化学式1的化合物的精制方法，其包括将化学式1的粗(crude)化合物转化为其晶型。<化学式1>本说明书中的“化学式1的粗(crude)化合物”是指生成物中的作为无水物的化学式1的化合物的含量为97重量％以下，优选为小于98重量％的化合物。例如，所述化学式1的粗化合物可以为通过韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法获得的化合物。一个具体实施方式中，所述化学式1的粗化合物可以为通过韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法获得的无定形的化学式1的化合物。通过本专利技术发现了根据现有的制备方法(韩国授权专利第10-0492252号中公开的方法)获得的化学式1的化合物是以具有低纯度及高水分含量(进而，高吸湿性)的无定形的形态获得。本专利技术的精制方法能够获得具有高纯度及低水分含量的晶型形态的化学式1的化合物。所述精制方法的优点在于能够容易应用于工业性规模的大规模工艺中。本说明书中的“高纯度”是指生成物中的作为无水物的化学式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化学式1的化合物的精制方法，其包括将化学式1的粗化合物转化为其晶型；

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.27 KR 10-2015-01672381.化学式1的化合物的精制方法，其包括将化学式1的粗化合物转化为其晶型；<化学式1>2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述化学式1的粗化合物为无定形形态。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述晶型为具有在12.27、12.65、16.07、19.06及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱的化学式1的化合物的晶型A。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述晶型为具有在12.27、12.65、16.07、16.48、17.89、18.89、19.06、19.31及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱的化学式1的化合物的晶型A。5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述晶型为具有在240℃至250℃显示熔融吸热峰的差示扫描量热仪(DSC)温谱图的化学式1的化合物的晶型A。6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述晶型为具有在300℃至310℃显示重量损失的热重分析(TGA)温谱图的化学式1的化合物的晶型A。7.下述化学式1的化合物的晶型：<化学式1>8.根据权利要求7所述的化学式1的化合物的晶型，其特征在于，所述化学式1的化合物的晶型为具有在12.27、12.65、16.07、19.06及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱的晶型A。9.根据权利要求7所述的化学式1的化合物的晶型，其特征在于，所述化学式1的化合物的晶型为具有在12.27、12.65、16.07、16.48、17.89、18.89、19.06、19.31及26.48°2θ±0.2°2θ显示峰的XRPD图谱的晶型A。10.根据权利要求7所述的化学式1的化合物的晶型，其特征在于，所述化学式1的化合物的晶型为具有在240℃至250℃显示熔融吸热峰的差示扫描量热仪(DSC)温谱图的晶型A。11.根据权利要求7所述的化学式1的化合物的晶型，其特征在于，所述化学式1的化合物的晶型为具有在300℃至310℃显示重量损失的热重分析(TGA)温谱图的晶型A。12.化学式1的化合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：将无定形的化学式1的化合物溶解于有机溶剂中；对所获得的溶液进行搅拌、蒸馏、冷却，或者进行蒸馏后冷却...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳在春，朴容均，金玄圭，申东烨，
申请(专利权)人：韩林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR