一种抗凝血药物中间体的生产方法技术

本发明专利技术属于新药制备技术领域，具体涉及一种抗凝血药物达比加群酯中间体的生产方法。本发明专利技术以铂为主催化剂，镍为第二催化剂，硫化钨为催化剂助剂构成一种高分散纳米催化剂，能够在低压下高效催化3‑[(4‑甲胺基‑3‑硝基‑苯甲酰胺基)(吡啶‑2‑基)]丙酸乙酯生成3‑[(3‑氨基‑4‑甲胺基苯甲酰基)(吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯，基本实现几乎100%转化，且产品选择性达到97%以上。

A production method of anticoagulant drug intermediates

The invention belongs to the field of new drug preparation technology, and specifically relates to a method for producing an anticoagulant drug, dabigatran ester intermediate. The invention uses platinum as the main catalyst, nickel is second catalyst and tungsten sulfide is used as a catalyst agent to form a highly dispersed nano catalyst, which can catalyze the high efficiency of the catalyst of 3 [(4] methylamine 3 nitroaromatic benzamidyl) (pyridinium 2 derivatives) (pyridinium 4 methylamine benzoyl) (3 pyridamine 4 methylamine benzoyl) (pyridinium 2). Ethyl ethyl propionate basically achieves almost 100% conversion, and the selectivity of product is above 97%.

【技术实现步骤摘要】
一种抗凝血药物中间体的生产方法
本专利技术属于新药制备
，具体涉及一种抗凝血药物达比加群酯中间体的生产方法。
技术介绍
达比加群酯，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，药用成分为其甲磺酸盐，结构式如式(1)所示：该药物由德国BoehringerIngelheim公司研发的新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂，是继华法林后50年来上市的首个新型口服抗凝血药。达比加群酯是达比加群的前药，在体内酶的作用下转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，后者结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。临床上主要用于治疗非瓣膜性心房颤动、静脉血栓栓塞。目前该化合物的合成已报道了很多，国家知识产权局孙丽丽等人(广州化工，2016年,第44卷，第15期，36-38页，凝血酶抑制剂达比加群酯的合成进展)对目前该药物的合成方法进行了评述。该药物存在一个关键中间体，3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，结构式如式(2)所示：该关键中间体尤其对应的硝基物进行还原所得，反应式如Scheme1所示：最初该路线由原研公司BoehringerIngelheim公司开发(CN1248251A)，采用Pd/C催化加氢进行硝基还原，但是该路线需要高压加氢、且催化剂容易失活，放大生产时需要多次投入新鲜催化剂的缺陷；CN103025715A中公开了在贵金属催化加氢的体系中加入无机碱(例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或磷酸盐)，使用无机碱允许在合理的时间内完全转化以及生成更干净的反应粗品，但是后期需要对无机碱进行分离处理才能达到污水排放标准；为了克服贵金属在催化加氢反应过程中容易中毒的缺陷，上海奥博生物医药技术有限公司陈宇等人(中国医药工业杂志，2013,44(7)：652-654，达比加群酯的合成)开发了一种使用廉价的锌粉的还原体系，但是锌粉加入量太大(每生产1035g产品需要加入1kg锌粉)，后期产生大量含锌废水，给下游环保带来了巨大压力。中国药科大学刘晓君等人(应用化学，2013年第30卷第4期，373-377页，达比加群酯的合成)采用甲酸铵Pd/C常压加氢，反应时间为1h得到95.1％的收率；但是所得产品为油状物(含有部分未蒸发掉的溶剂及其副产物导致无法形成固体形式)，所以收率仅为表观收率，而非实际收率。3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯在进行硝基还原生成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的过程中存在以下反应历程，如Scheme2所示：所以目前虽有大量文献对该还原步骤进行了报道，但是没有解决目前普遍存在的问题：1、贵金属催化剂容易中毒，传统金属还原用量大，产生大量金属废水，环境污染大；2、催化剂反应选择性差，导致产生大量副产(主要为未完全反应的过渡态，如羟胺、不同状态的二聚物)，产品多为油状物不方便分离，无法得到高纯度固体产品；3、各反应体系对反应过程中产生的潜在杂质未进行详细研究，无法从反应过程对反应进行优化。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中的不足，提供一种3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯新型制备方法，本专利技术采用二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂作为催化剂，在氢气的氛围下还原3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯生成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯；该催化体系催化效率高、选择性好，制备出产品为固体，利于分离；而且在公斤级放大试验中没有出现催化剂中毒现象，无需在反应过程中额外再次补加催化剂。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂的制备方法，包括以下步骤：1)氮气氛围下反应瓶中加入乙酰丙酮铂(Pt(acac)2)、乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)和二硫化钨(WS2)分散于油胺和四氢呋喃的混合溶液中加热至100-120℃搅拌0.5h得棕黄色混合液；所述油胺与四氢呋喃的体积比为90:10；2)将棕黄色混合液转移至高压反应釜中，通入氮气，采用氮气置换高压反应釜中空气三次，然后采用氢气置换高压反应釜内的氮气3遍，置换结束后升温至200±20℃，通入氢气在0.2-0.5MPa的氢气压力氛围下反应1-2h得催化剂前驱体体系；3)将催化剂前驱体体系降温至室温，然后倾入氯仿中进行离心得催化剂粗品，将催化剂粗品置于乙醇中回流，然后降温至10-20℃静置12-24h，过滤、真空干燥后得二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂。优选的，步骤1)中按照摩尔比计算，乙酰丙酮铂：乙酰丙酮镍：二硫化钨＝80:20:5；本专利技术中铂为主催化剂，镍为第二催化剂，硫化钨为催化剂助剂构成一种高分散纳米催化剂。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种所述二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂的用途，在氢气和溶剂的存在下，催化3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯生成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，反应式如Scheme1所示：优选的，所述用途的具体步骤如下：a)加氢反应釜中加入底物3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯、溶剂和二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂，氮气置换反应釜中空气3遍，然后采用氢气置换加氢反应釜中氮气，在一定温度下于0.1-2.0MPa的氢气压力下反应；b)每隔2h取反应液进行HPLC检测，待前后两次取样底物3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯不再减少且目标产物不再增加时停止反应，调节温度至10-30℃，将反应釜内氢气采用氮气置换，然后过滤去除二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂得滤液；c)将滤液进行后处理得3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。优选的，步骤a)中二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂的加入量为底物3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯重量的0.2-30％wt，更优选为5.0-10.0％wt；优选的，步骤a)中所述溶剂为乙腈、DMF、甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或两种的任意组合，优选为四氢呋喃与DMF的混合液，体积比为四氢呋喃：DMF＝100:5-20；本专利技术中溶剂对反应的选择性和转化率具有一定的影响，采用氯代烷烃(二氯甲烷、氯仿)和酯类溶剂(如乙酸乙酯)时底物选择性差原料转化率低，不适合使用；本专利技术中采用四氢呋喃和DMF的混合液作为溶剂使用，达到了较高的转化率和选择性。优选的，步骤a)中在0.3-0.5MPa的氢气压力下反应；本专利技术可以在常压下(即0.1MPa)下进行反应，但反应时间较长，需要24h以上才能达到98％以上的转化率，当提高到0.3MPa时可在10h内完成底物转化，以反应的转化率为指标，综合反应时间和反应条件(反应压力过大会对反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂的制备方法，包括以下步骤：1）氮气氛围下反应瓶中加入乙酰丙酮铂、乙酰丙酮镍和二硫化钨分散于油胺和四氢呋喃的混合溶液中加热至100‑120℃搅拌0.5h得棕黄色混合液；所述油胺与四氢呋喃的体积比为90:10；2）将棕黄色混合液转移至高压反应釜中，通入氮气，采用氮气置换高压反应釜中空气三次，然后采用氢气置换高压反应釜内的氮气3遍，置换结束后升温至200±20℃，通入氢气在0.2‑0.5MPa的氢气压力氛围下反应1‑2h得催化剂前驱体体系；3）将催化剂前驱体体系降温至室温，然后倾入氯仿中进行离心得催化剂粗品，将催化剂粗品置于乙醇中回流，然后降温至10‑20℃静置12‑24h，过滤、真空干燥后得二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂。

【技术特征摘要】
1.一种二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂的制备方法，包括以下步骤：1）氮气氛围下反应瓶中加入乙酰丙酮铂、乙酰丙酮镍和二硫化钨分散于油胺和四氢呋喃的混合溶液中加热至100-120℃搅拌0.5h得棕黄色混合液；所述油胺与四氢呋喃的体积比为90:10；2）将棕黄色混合液转移至高压反应釜中，通入氮气，采用氮气置换高压反应釜中空气三次，然后采用氢气置换高压反应釜内的氮气3遍，置换结束后升温至200±20℃，通入氢气在0.2-0.5MPa的氢气压力氛围下反应1-2h得催化剂前驱体体系；3）将催化剂前驱体体系降温至室温，然后倾入氯仿中进行离心得催化剂粗品，将催化剂粗品置于乙醇中回流，然后降温至10-20℃静置12-24h，过滤、真空干燥后得二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中按照摩尔比计算，乙酰丙酮铂：乙酰丙酮镍：二硫化钨=80:20:5。3.一种权利要求1所述二硫化钨改性的Pt/Ni双金属高分散纳米催化剂的用途，其特征在于：在氢气和溶剂的存在下，用于催化3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯生成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：具体步骤如下：a）加氢反应釜中加入底物3-[(4-甲胺基-3-硝基-苯甲酰胺基)(吡啶-2-基)]丙酸乙酯、溶剂和二硫化钨改性的Pt...

【专利技术属性】
技术研发人员：张逸强，高瑞，王波，刘佳琪，
申请(专利权)人：张逸强，
类型：发明
国别省市：山东,37