混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，尤其是一种混合蒸汽‑空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，该方法以无菌玻璃酸钠干粉为原料，经配制，间歇式搅拌溶解，并分装至预灌封注射器中，最后通过混合蒸汽‑空气方法进行最终灭菌。本发明专利技术批量制备得到的玻璃酸钠注射液，产品质量稳定均匀，灭菌后玻璃酸钠降解少，该方法极大地提高了玻璃酸钠注射液的无菌保证水平，满足临床对于药品有效性和安全性的要求。

Method for large-scale preparation of Sodium Hyaluronate Injection by mixed steam air sterilization

The invention relates to the field of bio medicine technology, in particular to a method of preparing a Sodium Hyaluronate Injection for mixing steam sterilization air sterilization. The method is made of aseptic sodium hyaluronate dry powder as raw material. The line is sterilized. The Sodium Hyaluronate Injection, prepared by the invention, has stable and uniform product quality and less degradation of sodium hyaluronate after sterilization. This method greatly improves the aseptic assurance level of Sodium Hyaluronate Injection, and meets the requirements of clinical efficacy and safety of drugs.

【技术实现步骤摘要】
混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法
本专利技术涉及生物医药
，具体领域为一种混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法。
技术介绍
玻璃酸(Hyaluronicacid，简称HA)是由N-乙酰葡萄糖与D-葡萄糖醛酸通过糖苷键交替连接而成的一种高分子多聚糖，广泛存在于组织间、关节腔的滑液中和眼球内的玻璃质中，起到黏合、润滑和保护的作用。玻璃酸一般为钠盐形式，是白色粉末状固体，有较强的吸湿性，溶于水，不溶于有机溶剂。玻璃酸钠大分子网状结构通过与水分子形成氢键，结合大量水分子，在水中溶解成均匀的凝胶状基质，目前已广泛应用于临床，作为骨关节腔的润滑剂治疗骨关节炎；妇科、外科手术中的防粘连剂，防治手术后组织粘连。传统玻璃酸钠注射液的制造工艺一般是采用无菌过程控制，通过将无菌玻璃酸钠干粉溶解于无菌的生理缓冲液中，再无菌分装至小包装容器中，应用于临床。整个生产过程人工干预环节多，周期长，产品的无菌风险相对而言较大。最终灭菌工艺和无菌过程控制实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95％置信限下的污染概率<0.1％。由此可见，非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，为尽量减少产品污染微生物的概率，应尽可能采取最终灭菌工艺生产。无菌玻璃酸钠干粉在溶解的过程中易形成团块，不易分散，造成溶解过程十分缓慢，因此规模化生产时，选择适宜的分散、溶解条件对加快玻璃酸钠溶解，保证产品均匀度，减少生产周期，是十分重要的因素；玻璃酸钠大分子内的糖苷键对热不稳定，在高温条件下容易断裂，造成分子量下降，因此规模化生产时，适宜的灭菌工艺对保证最终产品的安全性和有效性至关重要；另外，在灭菌的过程中如何保证最终灭菌产品包装的完整性，也是最终灭菌产品无菌保证的重要环节。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，以解决现有技术中无菌玻璃酸钠干粉规模化生产时溶解缓慢、玻璃酸钠大分子内的糖苷键易断裂、灭菌过程中如何保证最终灭菌产品包装的完整性等问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，采用无菌玻璃酸钠原料药干粉，通过搅拌溶胀的方式在搅拌罐中与生理缓冲液溶解成注射液，无菌分装至预灌封注射器后，采用混合蒸汽-空气的方法对产品进行最终灭菌。本专利技术所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，包括如下步骤：(1)生理缓冲液的配制；(2)玻璃酸钠注射液的配制；(3)溶解；(4)分装；(5)混合蒸汽-空气对产品进行最终灭菌。本专利技术所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，步骤(1)具体为，按照氯化钠含量0.5～1.0％质量分数，磷酸二氢钠含量0.01～0.10％质量分数，磷酸氢二钠含量0.01～0.10％质量分数的比例，用注射用水配制生理缓冲液，溶解均匀后用0.22μm微孔滤器除菌过滤，获得无菌生理缓冲液。本专利技术所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，步骤(2)具体为，采用无菌操作，将无菌玻璃酸钠原料药干粉按照6～20mg/ml浓度加入所述无菌生理缓冲液中，密封。本专利技术所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，步骤(3)具体为，采用间歇式搅拌溶胀的方式溶解玻璃酸钠，溶胀时间为30小时～72小时；溶胀过程中，每90分钟～180分钟搅拌一次，每次搅拌10分钟～30分钟。本专利技术所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，步骤(4)具体为，采用真空加塞灌装机将玻璃酸钠注射液分装于预灌封注射器中。本专利技术所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，步骤(5)具体为，产品灭菌温度控制在115℃～124℃，产品灭菌的F0值控制在8.0～12.0分钟；产品灭菌后干燥温度控制在100℃～119℃；灭菌过程中灭菌柜腔室内通入压缩空气，以控制腔室一定的压力，从而保障预灌封注射器在灭菌过程中的完整性；通过灭菌柜内的风机将蒸汽和压缩空气混合并循环，以保持灭菌柜中温度的均匀性。本专利技术所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其中，步骤(5)中，所述的灭菌柜腔室压力按照以下公式进行控制：P＝K(T-A)+B，其中P为腔室压力，单位为kPa；T为腔室温度，单位为℃；K、A、B为常数，K＝0～9.9，A＝30～60，B＝30～60。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)该专利技术批量制备得到的玻璃酸钠注射液，产品质量稳定，灭菌后玻璃酸钠降解少，该方法极大地提高了产品的无菌保证水平，满足临床对于药品有效性和安全性的要求。(2)当混合蒸汽-空气对产品进行最终灭菌时，产品灭菌温度控制在115℃～124℃，产品灭菌的F0值控制在8.0～12.0分钟；产品灭菌后干燥温度控制在：100℃～119℃；灭菌过程中灭菌柜腔室内通入压缩空气，可以控制腔室一定的压力，从而保障预灌封注射器在灭菌过程中的完整性；通过灭菌柜内的风机将蒸汽和压缩空气混合并循环，可以保持灭菌柜中温度的均匀性。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1一种混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其具体步骤为：(一)生理缓冲液配制：称取NaCl1077.18g，NaH2PO4·H2O24.31g，Na2HPO473.07g，加入注射用水138.1公斤，搅拌溶解均匀后，用压缩空气将115.1公斤缓冲液通过0.22μm微孔滤芯除菌过滤压滤至溶解罐。(二)玻璃酸钠注射液的配制和溶解：取无菌玻璃酸钠原料药干粉(折干折纯)1151.0g，无菌操作加入溶解罐中，搅拌溶解30分钟，静置180分钟，此后每搅拌15分钟，静置105分钟，48小时后完全溶解。(三)分装：采用全自动真空加塞灌装机将玻璃酸钠注射液分装至3ml预灌封注射器中，每灌装支3ml。(四)混合蒸汽-空气灭菌：121℃灭菌，F0值为11.7min，110℃干燥5min。压力控制设定：当T<50℃，P＝35kPa；当T≥50℃，P＝2.5(T-50)+35。实施例2一种混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其具体步骤为：(一)生理缓冲液配制：称取NaCl294.95.00g，NaH2PO4·H2O8.74g，Na2HPO416.79g，加入注射用水34.7公斤，搅拌溶解，用压缩空气将28.9公斤缓冲液通过0.22μm微孔滤芯除菌过滤压滤至溶解罐。(二)玻璃酸钠注射液的配制和溶解：取无菌玻璃酸钠原料药干粉(折干折纯)289.40g，无菌操作加入溶解罐中，搅拌溶解30分钟，静置150分钟，此后每搅拌10分钟，静置90分钟，30小时后完全溶解。(三)分装：采用全自动真空加塞灌装机将玻璃酸钠注射液分装至3ml预灌封注射器中，每支灌装2.5ml。(四)混合蒸汽-空气灭菌：121℃灭菌，F0值为9.8min，115℃干燥5m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种混合蒸汽‑空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其特征在于：采用无菌玻璃酸钠原料药干粉，通过搅拌溶胀的方式在搅拌罐中与生理缓冲液溶解成注射液，无菌分装至预灌封注射器后，采用混合蒸汽‑空气的方法对产品进行最终灭菌。

【技术特征摘要】
1.一种混合蒸汽-空气灭菌的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其特征在于：采用无菌玻璃酸钠原料药干粉，通过搅拌溶胀的方式在搅拌罐中与生理缓冲液溶解成注射液，无菌分装至预灌封注射器后，采用混合蒸汽-空气的方法对产品进行最终灭菌。2.根据权利要求1所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)生理缓冲液的配制；(2)玻璃酸钠注射液的配制；(3)溶解；(4)分装；(5)混合蒸汽-空气对产品进行最终灭菌。3.根据权利要求2所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其特征在于：步骤(1)具体为，按照氯化钠含量0.5～1.0％质量分数，磷酸二氢钠含量0.01～0.10％质量分数，磷酸氢二钠含量0.01～0.10％质量分数的比例，用注射用水配制生理缓冲液，溶解均匀后用0.22μm微孔滤器除菌过滤，获得无菌生理缓冲液。4.根据权利要求3所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法，其特征在于：步骤(2)具体为，采用无菌操作，将无菌玻璃酸钠原料药干粉按照6～20mg/ml浓度加入所述无菌生理缓冲液中，密封。5.根据权利要求4所述的玻璃酸钠注射液规模化制备的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：张倩，范素俊，梁文峰，王文斌，韩家虎，张华，夏洁敏，朱澄，黄慧娟，任彩霞，吴剑英，
申请(专利权)人：上海昊海生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31