GLN-1062盐在制备治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及GLN‑1062的葡萄糖酸盐、糖二酸盐或乳酸盐在制备治疗哺乳动物的与认知障碍相关的脑疾病的药物中的应用，所述药物通过粘膜给药，其中，所述粘膜给药选自鼻内给药、舌下给药或颊内给药。由于本发明专利技术的化合物的给药模式和化学性质，选定的给药途径具有最佳的脑递送。

Application of GLN-1062 salts in the preparation of drugs for treatment of brain disorders associated with cognitive impairment

The present invention relates to the application of GLN 1062 gluconate, diacid salt, or lactate in the preparation of drugs for the treatment of cognitive disorders related to brain diseases in mammals. The drugs are administered through the mucous membrane, among which the mucous membrane is selected from the nasal administration, the sublingual administration, or the cheek administration. Because of the drug delivery mode and chemical properties of the compounds of the invention, the selected route of administration has the best brain delivery.

【技术实现步骤摘要】
GLN-1062盐在制备治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物中的应用本申请是申请日为2013年7月29日，国际申请号为PCT/EP2013/065880，国家申请号为201380039870.3，专利技术名称为“通过亲脂性前体药物的选定制剂和粘膜给药来提高加兰他敏的脑生物利用度”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用于CNS(中枢神经系统)治疗性且高溶解性的盐、其溶液、乳剂或粉末制剂的选定给药途径，由于本专利技术的化合物的给药模式和化学性质，该选定的给药途径具有最佳的脑递送。本专利技术的治疗性化合物涉及药理学活性化合物的亲脂性前体药物，其作为前体药物，在CNS中对于它们的主要目标、尤其是胆碱酯酶和/或烟碱型乙酰胆碱受体是无活性的。药理学活性的母体药经由内源性酶裂解而成为并且用作烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)上的变构增效配体(APL)，和/或乙酰胆碱酯酶(AChE)和其他胆碱酯酶(ChE)的可逆抑制剂。为了最大限度地穿过血脑屏障(BBB)并且为了防止本专利技术的前体药物在穿过BBB到达其作用位点之前被内源性酯酶裂解，前体药物被设计为具有高度亲脂性(logP>2.5)并且通过口腔或鼻腔内的粘膜吸收途径递送。
技术介绍
目前，用于阿兹海默氏症(AD)的首选药物治疗是使用胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。其中，加兰他敏已经显示出了具有独特的第二作用模式，即，烟碱型乙酰胆碱受体的变构敏化(MaelickeA；AlbuquerqueEX(1996)，NewappoachestodrugtherapyinAlzheimer’sdementia.DrugDiscoveryToday1,53-59)。加兰他敏提高了通过次最大浓度的乙酰胆碱(ACh)或胆碱(Ch)或其它nAChR激动剂诱导通道开放的可能性。由于AD的发展与nAChR的损失增加相关，烟碱受体的APL-增强的活性对于AD和其它形式的痴呆而言是在症状上以及有可能在疾病上的合适的缓解治疗方法(StorchA等人，(1995).Physostigmine,galantamineandcodeineactasnoncompetitivenicotinicagonistsonclonalratpheochromocytomacells.EurJBiochem290:207-219；KiharaT等人，(2004)GalantaminemodulatesnicotinicreceptorsandblocksAβ-enhancedglutamatetoxicity.BiochemBiophysResCommun325:976-982；AkataK等人(2011)Galantamine-inducedamyloid-clearancemediatedviastimulationofmicroglialnicotinicacetylcholinereceptors.JBiolChem286；MaelickeA(2006)AllostericsensitisationofbrainnicotinicreceptorsasatreatmentstrategyinAlzheimer’sdementia.In:TherapeuticStrategiesinDementia(Eds:RitchieCW,AmesDJ,MastersCL,CummingsJ),ClinicalPublishing,Oxford,2006；153-172))。与卡巴拉汀和多奈哌齐相反，加兰他敏在人脑中并不如在血浆中那样显著地富集。这是由于加兰他敏是一种植物生物碱而不是理性设计的药物，其与用作AD药物的其它两种胆碱酯酶抑制剂相比具有小得多的亲脂性，因此在稳态时显示相当低的脑-血浓度比(BBCR<2)。如EP1940817B1和WO2009/127218A1所记载，为了提高CNS药物的亲脂性并且促进他们穿过血脑屏障，向碱性生物碱结构上附接疏水侧链。选择附接的基团，从而使BBRC增大至大于5。与其它胆碱酯酶抑制剂相似，加兰他敏具有临床显著水平的机制性胃肠(GI)副作用，包括恶心、呕吐和腹泻(LoyC等人.,GalantamineforAlzheimer'sdiseaseandmildcognitiveimpairment.CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue1)。为了使缓解患者的这些副作用，胆碱酯酶抑制剂最初通常以较低(非有效)剂量给药，随后在几个月的时段中谨慎地将该剂量增加到有效量。此外，维持剂量通常调节为使患者经历的GI副作用为可接受水平，使得大部分患者(如果不是全部患者)很可能从未以最有效的剂量治疗。因此，胆碱酯酶抑制剂通常被认为仅具有较低的有效性以及与令人不愉快的副作用相关。根据现有技术中关于加兰他敏的给药，显而易见的是，由于较差的脑-血浓度比以及由于较差脑递送带来的显著外周副作用，加兰他敏的潜在治疗疗效从未完全地应用到人受试者中。由于已知加兰他敏影响肠组织的蠕动和清除功能(TuriiskiVI等人.(2004),invivoandinvitrostudyoftheinfluenceoftheanticholinesterasedruggalantamineonmotorandevacuativefunctionsofratgastrointestinaltract.EurJPharmacol498,233-239)，所以试图通过药物的鼻内给药而不是口服给药来降低加兰他敏的GI副作用(LeonardAK等人.(2007),Invitroformulationoptimizationofintranasalgalantamineleadingtoenhancedbioavailabilityandreducedemeticresponseinvivo.IntJPharmaceut335:138-146)。由于在一次喷雾动作中给药至每个鼻孔的喷雾的体积有限，所以鼻内给药途径需要高溶解性的药品制剂。对于加兰他敏，通过用乳酸根或葡萄糖酸根来替代药物的氢溴酸盐中的溴离子，上述目的仅得以部分实现。盐形式的改变并没有使加兰他敏穿过BBB的能力显著地改进，这是由于被鼻的上皮细胞中再吸收并且随后被输送穿过血脑屏障的是相当亲水性且极性的加兰他敏碱。由于这些物理化学方面的局限性，加兰他敏和其叔胺盐和季铵盐呈现出低于2的脑-血浓度比，这就意味着这种药物必须以相当大的量给药，以在目标器官也就是脑中达到显著药物水平。因此，这种亲水性药物在脑中达到显著有效剂量的代价是在相当大程度的外周副作用，尤其是胃肠副作用。可得出的结论是：加兰他敏的盐制剂并没有提供用于提高穿过BBB的脑药物分布的令人满意的方案。如之前所述(WO2009/127218A1)，重要的相对亲水性的母体药物能够通过化学转化再配制成亲脂性酯前体药物。醇类OH基团已被用于将脂肪族、芳族或杂芳族羧酸附接至母体药物，从而(i)部分或完全地钝化其药理活性，以及(ii)显著地增强它们的亲脂性和BBB渗透性。尽管通常采用形成酯的方法来增加BBB渗透性有限的极性分子的亲脂性，但非特异性酯酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.GLN‑1062的葡萄糖酸盐、糖二酸盐或乳酸盐在制备治疗哺乳动物的与认知障碍相关的脑疾病的药物中的应用，所述药物通过粘膜给药，其中，所述粘膜给药选自鼻内给药、舌下给药或颊内给药，

【技术特征摘要】
2012.07.27 EP 12178187.6;2012.07.27 US 61/676,3481.GLN-1062的葡萄糖酸盐、糖二酸盐或乳酸盐在制备治疗哺乳动物的与认知障碍相关的脑疾病的药物中的应用，所述药物通过粘膜给药，其中，所述粘膜给药选自鼻内给药、舌下给药或颊内给药，2.根据权利要求1所述的应用，其中，粘膜给药避免和/或降低由内源性酯酶造成的所述物质的酯基在给药后裂解。3.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述盐包括根据GLN1062的化合物的化学计量的盐和/或非化学计量的盐和/或水合物，其中，所述盐被描述为：化合物GLN1062·nHX·mH2O，其中，n、m＝0至5，并且n和m可以相同或不同，并且HX＝葡萄糖酸、糖二酸或乳酸。4.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，GLN1062的盐具有在水中至少10wt％/体积(w/v)的溶解度。5.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，GLN1062的盐以1mg至100mg的剂量每日1～3次地给药。6.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，GLN1062的盐以2mg至40mg的剂量每日2次地给药。7.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，GLN1062的盐作为2至40wt％/体积(w/v)的溶液，在单次鼻内喷雾事件中以20至100微升的量每日1至3次经鼻内给药。8.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述鼻内给药通过用合适的计量剂量装置将治疗有效量的GLN1062的盐进行给药来完成，所述合适的计量剂量装置如雾化器、喷雾器、喷雾泵、滴管、挤压筒、挤压瓶、移液管、安瓿、鼻腔插管、计量剂量装置、喷鼻吸入器、鼻腔持续正空气压力装置和/或呼吸驱动的双向输送装置。9.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述舌下给药通过如下完成：将GLN1062的盐的一滴或多滴溶液、或一定量的冷冻干燥粉末形式或乳剂形式的颗粒放置到舌下，和/或将预定体积的包含GLN1062的盐的液体组合物喷雾到舌下，从而在舌下将治疗有效量的GLN1062的盐进行给药。10.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述颊内给药通过如下完成：将治疗有效量...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔弗雷德·梅里克，
申请(专利权)人：神经动力生命科学公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA