一种头孢西丁钠晶型化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种式(I)所示的头孢西丁钠晶型化合物。该化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明专利技术所提供的头孢西丁钠晶型化合物是具有更好的稳定性，可以采用常温储存，有效降低了该药的存储及运输成本。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢西丁钠晶型化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及到一种头孢西丁钠的晶型化合物及其制备方法。
技术介绍
头孢西丁钠(CefoxitinSodium)化学名称为：(6R,7S)-3-(氨基甲酰氧甲基)-7-甲氧基-8-氧代-7-[2(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其化学结构式为：头孢西丁钠是在1992年被引进中国市场的由美国默沙东公司开发的一种全新的头孢菌素类抗生素药物。该产品具有抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌或需氧菌都有较强活性，对β-内酞胺酶高度稳定、体内分布广、感染渗出液中药物浓度高等特点，另外由于其主要由肾脏排出体外，因此毒副作用小，耐受性大。临床上用于腹膜炎和其他腹腔内、盆腔内、妇科感染，败血症，心内膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨关节感染，皮肤软组织感染。头孢西丁钠临床上多将其制成静脉及肌肉注射制剂，该制剂存在着稳定性差，对光和热很不稳定，长时间放置有关物质增加，且溶解后出现浑浊现象，导致其在使用上遇到很多困难，存在用药安全隐患。目前国内至少有32个企业生产销售注射用头孢西丁钠，原料涉及5个生产企业；各级医疗机构普遍使用，2011～2015年注射用头孢西丁钠的销售金额均为抗感染用药的前10位，因此其产品质量对公众用药的安全影响较大。2015版《中国药典》规定头孢西丁钠和注射用头孢西丁钠贮存条件为“密封，在凉暗干燥处保存”。但在流通环节，无法全部保证冷库贮存，甚至达不到阴凉条件，尤其是在经济欠发达地区以及乡村地区，药品大多数放置在普通条件，常温贮存，药品有效成分会加速降解，安全性和疗效都会降低。因此鉴于该品强劲的市场需求及其稳定性差的特点，非常有必要进一步提高该品的稳定性。众所周知，有机药物晶体大多是分子晶体，可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面均有显著性差异。药物的多晶型也对药品质量(理化性质和稳定性)及临床疗效也有较大的影响，研究药物的多晶型有利于改造药物，提高临床疗效，减轻毒副反应。因此，近年来，药物的多晶型现象已引起了国内外的极大重视。人们对头孢西丁的新晶型研究较多，以期解决该品种存在的稳定性差问题。文献“头孢西丁钠稳定性改进”(魏青杰，河北化工，2011)公开了一种头孢西丁钠的合成和结晶方法，从而使头孢西丁钠的色级得到改善；文献“头孢西丁钠结晶工艺改进”(魏青杰，广州化工，2011)通过对成盐剂和有机溶媒的筛选，对头孢西丁钠的结晶工艺进行优化，得到了晶型好、质量高、成本低的头孢西丁钠产品，收率大于95％。经过改进的新工艺采用三水醋酸钠成盐剂，丙酮、甲醇作溶剂，所作头孢西丁钠在质量和稳定性、晶型以及产品粒度等各方面较原工艺均有明显优势，操作简单，成本低廉，更适合工业化生产；专利CN201110258682.2提供了一种头孢西丁钠晶型，改善了头孢西丁钠的溶解稳定性；专利CN201210514291.7提供了一种头孢西丁钠晶型，改善了头孢西丁钠的吸湿性能；专利CN201310268592.0提供了一种头孢西丁钠晶型，改善了头孢西丁钠的稳定性及流动性；专利CN201410071491.9提供了一种头孢西丁钠晶型，改善了头孢西丁钠稳定性和吸湿性等；专利CN201410071491.9提供了一种头孢西丁钠晶型，改善了头孢西丁钠稳定性。但上述晶型均不能满足头孢西丁钠在整个保质期(24个月)内常温保存的要求。河北科技大学硕士论文“头孢西丁钠的合成及稳定性研究”提供了一种合成方法，采用该法制备的头孢西丁钠结晶可以在25℃±2℃，相对湿度60％±10％的存放下比较稳定，但也未给出保质期(24个月)全程的考察数据。因此，市场上依然有必要研发一种头孢西丁钠新晶型，进一步提高头孢西丁钠原料药或其制剂的热稳定性，降低其保存难度，减少其存储、运输成本，并保障临床用药安全。
技术实现思路
本专利技术人在对头孢西丁钠进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件制得了一种不同于现有技术的晶型结构的头孢西丁钠晶型化合物，并惊喜地发现该新的头孢西丁钠晶型化合物的热稳定性明显优于现有技术的头孢西丁钠，可以在保质期内实现常温储存，含量及有关物质均能符合药典要求，且产品中的聚合物含量也在控制范围之内。本专利技术的目的在于提供一种新的头孢西丁晶型化合物，该晶型化合物相比于现有技术具有改善的热稳定性。同时，本专利技术的目的还在于提供一种包含所述的头孢西丁钠晶型化合物的制剂及其制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种式(I)所示的头孢西丁钠晶型化合物，其中，所述的头孢西丁钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。更进一步地，该头孢西丁钠晶型的X-射线粉末衍射谱图数据如下：一种包含所述的头孢西丁钠晶型化合物的制剂，所述制剂的剂型为粉针剂。一些实施方式中本专利技术涉及包含头孢西丁钠晶型化合物的制剂，是由无菌的本专利技术头孢西丁钠晶型化合物直接分装成不同规格的制备而成的。一些实施方式中本专利技术涉及包含头孢西丁钠晶型化合物的制剂，还包含其他药学上常用的辅料。本专利技术头孢西丁钠晶型化合物及其制剂可以在制备治疗敏感细菌造成的感染的药物中应用，所述的感染包括呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织感染。本专利技术还进一步提供所述的头孢西丁钠晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：取头孢西丁钠粗品加入到2倍重量的水中，加热、搅拌至全溶得头孢西丁钠水溶液，再加入头孢西丁钠粗品0.1倍重量的活性炭,搅拌30分钟,趁热过滤,将滤液控制在85℃，在搅拌下缓慢滴加无水乙醇与甲醇的混合溶液，所述混合溶液无水乙醇与甲醇的体积比为12:1，直至溶液出现浑浊，搅拌至室温，继续搅拌不少于30分钟，静置过夜，过滤，干燥。本专利技术的头孢西丁钠晶型化合物及对比例晶型样品的有关物质、含量及聚合物的检测方法采用《中国药典》(2015年)第250～252页中有关头孢西丁钠有关物质、含量的检测方法；聚合物的检测采用文献“高效分子排阻色谱法测定注射用头孢西丁钠聚合物”(中国医院药学杂志2013年底33卷第19期，1651～1652页)中的方法。附图说明图1：本专利技术实施例1制得的头孢西丁钠晶型化合物的X射线粉末衍射图谱。具体实施方案下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。实施例1：头孢西丁钠晶型化合物取头孢西丁钠粗品50g加入到100mL的水中，加热、搅拌至全溶得头孢西丁钠水溶液，再加入5g活性炭,搅拌30分钟,趁热过滤,将滤液控制在85℃，在搅拌下缓慢滴加无水乙醇与甲醇的混合溶液，所述混合溶液无水乙醇与甲醇的体积比为12:1，直至溶液出现浑浊，搅拌至室温，继续搅拌30分钟，静置过夜，过滤，干燥即得，白色粉末状晶体。用HPLC检测纯度为99.4％。将得到的头孢西丁钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。对比例1：按专利CN201110258682.2说明书实施例1方法制备头孢西丁钠晶体，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)所示的头孢西丁钠晶型化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示的头孢西丁钠晶型化合物，其特征在于，所述的头孢西丁钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。2.一种包含权1所述头孢西丁钠晶型化合物的制剂，其特征在于所述制剂的剂型为粉针剂。3.一种如权2所述制剂，其特征在于所述制剂是由无菌的权1所述头孢西丁钠晶型化合物直接分装成不同规格的制剂。4.一种如权2所述制剂，其特征在于所述制剂还包含其他药学上常用的辅料。5.一种如权1所述的头孢西丁钠晶型化合物在制备治疗敏感细菌造成的感染的药物中的应用。6.一种如权2、权3或权4所述的制剂在制备治疗敏感细菌造成的感染的药物中的应用。7.一种如权5所述的应用，其特征在于所述的感染包括呼吸...

【专利技术属性】
技术研发人员：林德良，
申请(专利权)人：北京红太阳药业有限公司，北京汉典制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11