眼科药物的定量眶周应用制造技术

本发明专利技术涉及通过向患者的眶周皮肤施用药物来降低患有升高的眼压或青光眼的患者的眼压以及治疗眼部疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】眼科药物的定量眶周应用
本专利技术涉及用于治疗升高的眼压(“IOP”)和青光眼的施用的化合物、组合物和方法，其由IOP降低药物的单次施用和/或多次施用来提供长持续时间的IOP降低。本专利技术还涉及通过将治疗剂施加至眼球周围的眶周皮肤表面来治疗眼科疾病的新方法。本专利技术还涉及通过眶周皮肤向眼睛施用药物的新型装置。
技术介绍
传统上通过将来自药物溶液或其他媒介物的局部滴剂自行施加至眼睛表面来治疗眼睛的眼前段和眼表面的疾病。然而，由于滴眼剂必须每日一次或每日多次自行施用以有效地治疗疾病或病况，因此将滴眼剂自行施用于眼睛是不方便且低效的，特别是对于老年和儿科患者。许多患者不喜欢自行施用局部滴眼剂。在药物为悬浮液或乳剂形式的情况下，常常由于施用而导致暂时性视力模糊。局部施加的药物也可能导致不必要的眼部副作用如全身不适、“灼热”、“刺痛”、眼表面发红、充血和异物感。所有这些因素均导致在眼部药物治疗中缺乏对局部滴眼剂的依从性，特别是在治疗性干预为终生且持续的青光眼的情况下。数据显示，许多患者不能自行施用滴眼剂以有效地治疗他们的疾病或病况，特别是老年和儿科患者。HennessyA.L等人.“AVideoStudyofDropInstillationinBothGlaucomaandRetinaPatientswithVisualImpairment.”Am.J.Ophthalmol.2011；152(6):982-988。患者问卷已表明，患者不能有效地自我给药并按照医师的规定准确地施用滴眼剂。Robin等人.“Adherenceinglaucoma:objectivemeasurementsofonce-dailyandadjunctivemedicationuse.”Am.J.Ophthalmol.2007；144(4):533-540。这些研究还表明，204名青光眼患者中只有71％能够正确地将滴剂施用至眼睛中，而只有39％的患者能够在没有将瓶接触到眼睛表面的情况下正确地将滴剂施用至眼睛中。HennessyA.L等人.“AVideoStudyofDropInstillationinBothGlaucomaandRetinaPatientswithVisualImpairment.”Am.J.Ophthalmol.2011；152(6):982-98。当眼内压高于正常值时，会发生高眼压或IOP升高。眼压通常以毫米汞柱(mmHg)或kPa表示。通常认为正常眼压为12-21mmHg，该“正常值”上限可以在患者群体中变化至22mmHg。在健康的眼睛中，称为房水的清澈流体在眼睛的前部(30，参见图1A、1C)内部循环。为了维持恒定的健康眼压，眼睛持续产生少量房水，而等量的这种流体流出眼睛。流体通过称为排水角的区域中的细胞和组织的复合网络流出眼睛。这些包括小梁网和施莱姆氏管(Schlemm’scanal)的内皮细胞，其共同控制压力依赖性房水流出(参见图1C的22)。用于房水流出的压力无关的途径位于睫状肌的前部(参见图1C的24)。如果房水没有恰当地流过房角，流体压力就会在眼内产生，导致高眼压或IOP升高。如果眼睛产生过多的房水，也可导致高眼压。眼睛受伤也可引起高眼压，某些眼部疾病一样也可引起高眼压。最容易患高眼压的人群是具有高眼压或青光眼家族史的患者、糖尿病患者、四十岁以上的患者、具有非洲血统的人和近视患者。高眼压或升高的IOP与青光眼不同。青光眼是指通常由高眼压引起的一系列眼部疾病。然而，患者可能具有升高的IOP，但不患有青光眼。青光眼一般分为开角型青光眼和闭角型青光眼。开角型慢性青光眼更为常见，其通常是无痛的，并且随着时间的推移而缓慢发展，而且在疾病进展显著之前通常没有症状。开角型青光眼通常用青光眼药物进行治疗以降低眼压。闭角型青光眼包括由眼压突然升高而引起的突然眼痛，并被视为医疗紧急情况。青光眼可以永久性损害受感染的眼睛的视力，首先通过降低周边视力，并且随后如果未经治疗可能导致失明。升高的眼压(21mmHg或2.8kPa以上)对于青光眼而言是最重要也是唯一可改变的危险因素。术语“低眼压性”或“正常眼压性青光眼”是指患有视神经损伤和相关的视野损失，但具有正常或低眼压的患者。青光眼被称为“无声的视力窃贼”，因为视力的丧失通常在很长一段时间内逐渐发生，但症状通常只在疾病严重恶化时才会发生。一旦丧失，视力通常无法恢复，因此治疗的目的在于防止进一步的损失。在世界范围内，青光眼是继白内障之后失明的第二大原因。高眼压和青光眼通常用局部滴眼剂每日施用一次或两次进行治疗以控制升高的IOP。这些滴眼剂通常由化合物诸如α激动剂、β阻断剂、胆碱能剂、前列腺素类似物以及这些化合物的组合组成。虽然这些化合物在降低IOP方面是有效的，但这些化合物具有必须通过每日一次或两次自行施用于眼睛的前部(30，图1A和图1C)来局部施加的缺点。伴随着显著的患者依从性问题，这类化合物的每日使用通常会导致诸如表面充血或眼睛发红的副作用，这使得患者停止使用药物。通过药物治疗，IOP的最大降低通常为升高的IOP的至多30％的降低。眼内植入物是降低升高的IOP的另一种方法。眼内植入物通过手术植入眼中，并在通常为三至六个月的时间段内连续释放IOP降低药物，随后必须更换植入物。眼内植入物的优点是一旦插入眼睛中，就会自动施用药物。眼内植入物的缺点在于其是手术侵入性的并且需要每3个月至6个月更换一次，这就意味着额外的手术。许多患者也不喜欢将眼内植入物注入他们的眼睛而更喜欢局部滴剂。已经显示出降低IOP的另一类化合物为前列腺素类EP2激动剂。虽然许多前列腺素类EP2激动剂在降低患有升高的IOP和青光眼的患者的IOP方面是有效的，但存在阻止它们用作日常施用药物的与EP2激动剂相关的显著副作用，如角膜上皮增厚和细胞浸润至房水。当每天且连续地将EP2激动剂局部施加至眼睛时，这些副作用将频繁发生。如果可以克服这些副作用问题，则使用EP2激动剂作为IOP降低药物将是其他市售化合物的有吸引力的替代品。
技术实现思路
本专利技术涉及用于降低IOP或治疗青光眼的作为EP2激动剂的化合物。本专利技术的EP激动剂具有以下含有二氟联苯部分的通用结构：其中R可以选自：其中R可以是可能稍微不稳定的Cl或Br，非常稳定的CF3、烷基和H；其中R为甲基、异丁基，本专利技术的一些化合物可包括：以及它们的盐。更具体地，本专利技术涉及以下EP2激动剂，其游离酸、酯和盐，及其向眶周皮肤的施用，该施用导致IOP长期持续降低。所述EP2激动剂为3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯：其游离酸为：可能的盐为：+Na、+K和当通过眼睛的眶周皮肤(10，参见图1A-1C)施加至眼睛而不是局部施加至眼睛的表面(30)或眼睛的眼睑(12或26)(参见图1A-1C)时，已经证明上述化合物的制剂在单次施用时和/或在一系列单次施用(至多每日五次连续或持续施用，并在此后每周一次)后有效地降低IOP至多7至14天。结果是具有充分的IOP降低效果，而没有每日一次将IOP降低剂局部施加至眼睛的前部(30)的不必要的副作用，并且也没有局部施用EP2激动剂所见的副作用如角膜上皮增厚、细胞浸润和充血。本专利技术的化合物在施加至眶周组织时充当特级IOP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降低患有升高的眼压的患者的眼压的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛的眶周皮肤施用包含前列腺素类EP2激动剂的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.19 US 14/829,7891.一种降低患有升高的眼压的患者的眼压的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛的眶周皮肤施用包含前列腺素类EP2激动剂的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述EP2激动剂为3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯。3.根据权利要求1所述的方法，其中将包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物每七天一次施加至所述患者的每只眼睛的眶周皮肤，以有效地降低眼压。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物为溶液。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物为乳剂。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物为乳膏。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物在单次施用的情况下降低升高的眼压至多十四天。8.根据权利要求2所述的方法，其中所述组合物从装置中施用，该装置以近似均匀的方式将预先选择的剂量释放到所述患者的眶周皮肤上。9.根据权利要求2所述的方法，其中将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯施用于个体的至少一只眼睛的眶周皮肤。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法包括将所述化合物施用于上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。11.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·伍德沃德，王维珍，
申请(专利权)人：珍视公司，
类型：发明
国别省市：美国,US