用于预防和治疗高脂血症及其心血管并发症的3-羟基氨基苯甲酸（3-HAA）疗法制造技术

本发明专利技术涉及色氨酸代谢物3-羟基氨基苯甲酸(3-HAA)或其功能类似物在预防和/或治疗哺乳动物、尤其是人的高脂血症及其心血管并发症即粥样斑形成、心肌梗死和心力衰竭、缺血性中风和短暂缺血发作、肾损伤、主动脉瘤和动脉粥样硬化导致的临界性肢体缺血中的用途。

3- hydroxy benzoic acid (3-HAA) therapy for the prevention and treatment of hyperlipidemia and its cardiovascular complications

The present invention relates to a tryptophan metabolite 3- hydroxy amino benzoic acid (3-HAA) or its analogues in preventing and / or treatment of mammals, especially human hyperlipidemia and cardiovascular complications is the formation of atherosclerotic plaques, myocardial infarction, heart failure and the use of ischemic stroke and transient ischemic attack, renal injury, aortic aneurysm and atherosclerosis lead in critical limb ischemia.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及色氨酸代谢物3-羟基氨基苯甲酸(3-HAA)或其功能类似物在治疗高脂血症中的用途。特别地，本专利技术包括：3-HAA或其功能类似物照此或与适合的载体一起作为预防和/或治疗高脂血症和与高脂血症相关的心血管并发症的降脂疗法的用途，所述的与高脂血症相关的心血管并发症特别是粥样斑形成、心肌梗死、缺血性中风和短暂缺血发作、肾损伤、主动脉瘤和动脉粥样硬化导致的临界性肢体缺血。专利技术背景心血管疾病(CVD)主要因动脉中形成动脉粥样硬化粥样斑导致，其为西方世界中的主要死亡原因并且在发展中国家也逐渐递增1。然而，使用降脂药例如他汀类药物预防高脂血症中的进展对一级预防(即在无CVD临床证据的个体中)和二级预防(即在具有确立的CVD的患者中)都具有经证实的存活有益性2-4。另外，已经证实升高HDL水平的其他类型的药物例如贝特类在临床试验中减缓了冠心病进展5，6并且在结果研究中降低了心血管事件的发生率7，8。动脉粥样硬化是动脉壁中包含脂蛋白、特别是低密度脂蛋白(LDL)的载脂蛋白B100(ApoB100)保留和蓄积引起的慢性炎症性病症，从而导致一组不适合的巨噬细胞和T细胞应答并且在动脉中形成粥样斑9,10。因此，减少循环ApoB100脂蛋白除降低脂质蓄积在动脉壁中的可能性外，还可能具有另外的有益作用。高水平的LDL及其前体颗粒极低密度脂蛋白(VLDL)与心肌梗死、中风和其他粥样斑并发症的风险增加相关。升高的LDL和VLDL水平在血清或血浆样品中的高胆固醇和甘油三酯水平中反映出来。这种升高的血脂水平构成了高脂血症情况，它如举出的与心肌梗死、中风和其他动脉粥样硬化并发症的风险增加相关。高脂血水平在欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiology)SCORE标准中有定义，它也鉴定了应通过降脂疗法达到的目标水平11。受高LDL胆固醇或总胆固醇影响的心血管风险在HDL胆固醇水平高时降低，正如同一公开文献中概述的。反之亦然，低HDL水平增加升高的总胆固醇或LDL胆固醇的心血管风险。目前由瑞典医疗产品管理部门(SwedishMedicalProductsAgency)定义的高脂血水平为：总胆固醇>5mmol/L，LDL-胆固醇>3mmol/L和HDL-胆固醇<1mmol/L12。HDL颗粒通过介导从细胞中除去胆固醇而发挥其对动脉的保护效应。在掺入HDL后，胆固醇分子被输送至肝，转化成胆汁酸并且通过肠消除。目前用于高脂血症的疗法以一组称作他汀类的药物为主。这些化合物对大部分个体中的LDL胆固醇具有良好作用，而对HDL具有较小的作用13。此外，一些个体不耐受他汀类药物或其他降脂药。由于这些原因，所以对研发新降脂药存在需求。修饰的LDL磷脂类例如溶血卵磷脂和1-棕榈酰基-2-(5′-氧代戊酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POVPC)可以刺激内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞14'15。目前已知这种致动脉粥样化脂质通过活化Toll-样受体启动先天免疫应答16-18。此外，蓄积在已经摄如LDL颗粒的巨噬细胞中的胆固醇可以形成直接活化炎性体的微晶体，从而导致产生促炎细胞因子白细胞介素-1β18。这些数据共同启示修饰LDL生成内源性配体，其触发可以促进粥样斑形成的先天免疫应答活化。获得性免疫性在动脉粥样硬化粥样斑出现中起关键作用。抗原呈递细胞遇到抗原并且将其摄入内膜，包括通过清除剂受体摄入的LDL颗粒19。在蛋白水解后，LD蛋白质ApoB100片段在胞内与MHCII类蛋白质结合，输送至细胞表面并且呈递给T细胞。后面的事件导致T细胞活化并且产生触发和维持局部炎症的细胞因子20。除对局部病理学过程的作用外，免疫细胞和介体还在全身水平上调节脂质代谢。因此，促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)抑制脂蛋白脂肪酶，即在甘油三酯代谢中的关键酶，从而导致高甘油三酯血症21。另一种TNF-样蛋白LIGHT通过在肝中其作用抑制另一种脂肪酶肝脂肪酶22,23。这导致甘油三酯分解代谢减少并且以包含甘油三酯类和胆固醇的大脂蛋白蓄积在血液中。作为第三种实例，他汀类降胆固醇药通过减少T细胞活化并且抑制几种自身免疫疾病发挥显著的免疫调节作用24,25。所有这些数据显示了免疫与代谢系统之间的复杂的交叉干扰并且启示可以通过使用免疫细胞-依赖性途经治疗高脂血症和预防粥样斑形成。近期数据显示IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)和IDO-催化的色氨酸代谢在诱导免疫抑制和耐受方面起关键作用(综述在26中)。IDO由IDO1基因编码(由人类染色体8、8p12-p11中的10个外显子编码)。该酶将L-色氨酸(L-Trp)代谢成N-甲酰犬尿氨酸，即快速地被甲酰胺酶转化成L-犬尿氨酸(KYN)的产物，由此可以进入血流或进一步被代谢成下游犬尿氨酸(Kyns)。这些Kyns包括3-羟基犬尿氨酸(3-HK)、3-羟基氨基苯甲酸(3-HAA)和喹啉酸(QUIN)27。已经证实下游色氨酸代谢物例如3-羟基氨基苯甲酸(3-HAA，图1)可以抑制Th1和Th2细胞功能并且增加调节T细胞(Tregs)百分比。此外，已经证实施用3-HAA可减少Th17细胞诱导的炎症并且防止小鼠发生自身免疫性脑炎28,29。实际上，数据启示3-HAA可以通过直接对T细胞起作用或通过树突细胞和巨噬细胞上改变的抗原呈递的间接作用控制自身免疫性30专利技术概述高脂血症是异常升高的血脂水平，特别是在血浆脂蛋白LDL和VLDL中输送的胆固醇和甘油三酯类。高脂质水平随后发生动脉壁中LDL的内皮下保留和蓄积；这导致巨噬细胞和T细胞的慢性不适合炎症性应答和粥样斑形成。在本文的上下文中，使用降脂药例如他汀类药物和贝特类预防高脂血症已经证实减少了心血管事件发生的数量并且增加了处于确立的CVD风险中或具有CVD的患者的存活率2-4，7，8。本专利技术的专利技术人发现，免疫调节化合物3-HAA对高脂血症显示令人意外的有效作用并且在一系列实验中显著地降低了总血浆胆固醇和甘油三酯水平。除此之外，3-HAA还显著地升高了HDL水平并且降低了VLDL/HDL和LDL/HDL之比。因此，血浆脂质有益改变伴随动脉粥样硬化斑块出现显著减少。因此，3-HAA及其功能类似物可以被视为一类新的降脂药，其用于预防和治疗高脂血症及其心血管并发症，即粥样斑形成、心肌梗死、缺血性中风和短暂缺血发作、肾损伤、主动脉瘤和动脉粥样硬化导致的临界性肢体缺血。因此，本专利技术涉及3-HAA或其功能类似物在治疗高脂血症或预防高脂血症的心血管并发症中的用途。由于使用了3-HAA的功能类似物，所以关注3-HAA产品和取代的3-HAA变体的氧化和还原，它们对脂质代谢具有与3-HAA相同或基本上相同的作用。根据一个实施方案，高脂血症选自高胆固醇血症、高甘油三酯血症和合并的高脂血症(形式)。在一个优选的实施方案中，高脂血症与血浆中高密度脂蛋白(HDL)的低水平相关。在一个优选的实施方案中，高脂血症的心血管并发症是粥样斑形成。在本专利技术的另一个实施方案中，高脂血症的心血管并发症是粥样斑形成的临床本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗高脂血症或预防高脂血症的心血管并发症的3‑HAA或其功能类似物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.29 SE 1150728-21.用于治疗高脂血症或预防高脂血症的心血管并发症的3-HAA或其
功能类似物。
2.用于权利要求1的3-HAA或其功能类似物，其中所述高脂血症选
自高胆固醇血症、高甘油三酯血症和合并的(形式)高脂血症。
3.用于权利要求1或2的3-HAA或其功能类似物，其中所述高脂血
症与血浆中高密度脂蛋白(HDL)水平低相关。
4.用于上述权利要求任一项的3-HAA或其功能类似物，其中所述的
高脂血症的心血管并发症是粥样斑形成。
5.用于权利要求1-3任一项的3-HAA或其功能类似物，其中所述的
高脂血症的心血管并发症是粥样斑形成的临床表现。
6...

【专利技术属性】
技术研发人员：约兰·K·汉松，D·凯特胡斯，
申请(专利权)人：约兰·K·汉松，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE