一种中药组合物和索拉菲尼的组合及其在制备用于治疗肝癌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种包含叶下珠、云芝、丹参和紫草的中药组合物和索拉菲尼的组合在制备用于治疗肝癌的药物中的应用。所述中药组合物可制备用于如下用途的药物，包括治疗对索拉菲尼耐药的肝癌、逆转索拉菲尼治疗肝癌的耐药性、增强索拉菲尼治疗肝癌的效果、以及降低索拉菲尼治疗肝癌的毒副作用。本发明专利技术还提供包含所述中药组合物与索拉菲尼的抗肝癌药物。

【技术实现步骤摘要】
一种中药组合物和索拉菲尼的组合及其在制备用于治疗肝癌的药物中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种包含叶下珠、云芝、丹参和紫草的中药组合物的新用途。
技术介绍
原发性肝细胞癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，位于全球癌症死亡率第三位，中国癌症死亡率第二位，具有发病初期无症状、恶性程度高、病情转变快、生存期短、病死率高等特点，是严重威胁我国人民健康和生命的重大疾病。根治性手术是肝癌的首选治疗手段。但是因其起病隐袭、潜伏期长、高度恶性、进展快、侵袭性强、易转移、预后差等特征，大多数患者确诊时，已到疾病的中晚期，很多都丧失了手术机会。据统计，可以进行外科手术的肝癌病人仅为20％，根治性切除术后5年转移复发率为61.5％，即使小肝癌也达43.5％。索拉菲尼是在NCCN中唯一提及的，也是唯一经证实能带来生存获益并且在全球被批准用于治疗不可切除的肝细胞癌的全身治疗一线用药。索拉菲尼应用过程中最大的问题是常常出现耐药现象，一般会在患者服用索拉菲尼6个月左右显现出来。一旦索拉菲尼耐药产生，患者只能停止使用索拉菲尼，严重影响了其长期疗效。原发性肝细胞癌对索拉菲尼耐药存在多种机制：肝癌细胞本身表皮生长因子受体的表达上调及其下游信号通路的异常改变，沉默信息调节因子1的过表达，肝癌细胞的自噬能力增强及间充质转变均可能导致其对索拉菲尼耐药；肝癌血管内皮细胞出现耐药，肿瘤微环境中缺氧诱导因子-1α、趋化因子及其受体上调等也可能影响肿瘤对索拉菲尼的敏感性。目前研究显示，对肿瘤多药耐药逆转的手段主要有联合化学增敏剂、中药逆转、基因治疗等。其中中药逆转肿瘤多药耐药的主要机制包括：1.抑制P-gp的功能，如人参皂苷Rh2能明显抑制阿霉素对细胞P-gp水平的上调而有效逆转乳腺癌细胞耐药细胞系MCF-7/ADM的耐药性；2.抑制mdr-1的翻译与表达，如去甲斑蝥酸钠与顺铂联合用药可降低A549/DDP的耐药性，逆转倍数为1.97，其作用机制可能与下调耐药相关基因mdr1，MRP1的表达，影响膜蛋白外排泵功能有关；3.提高DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性，如盐酸千金藤碱具有逆转MCF-7/ADR细胞耐药性的作用，逆转倍数为13.5倍，其作用机制与提高了TopoⅡ的活性及降低了GST-π的表达有关。4.抑制谷胱甘肽S-转移酶-π的表达，如复方五味子素B具有逆转奥沙利铂人结肠癌细胞(THC-8307/OXA)多药耐药性的作用，其作用机制与下调GSTs-π表达有关。CN1194736C公开了以叶下珠、丹参、云芝和紫草组方而成的中药组合物，用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗。叶下珠，甘苦、凉，入肝、肺经，“平肝清热，利水解毒”，为君药。云芝，甘、平，益气养阴，扶正祛邪，调和阴阳，为臣药。君药解毒以祛邪，臣药补阴以扶正，君臣共奏祛邪扶正之功。丹参，苦、微寒，入心、肝经，清营凉血，活血通经。此处用之活血化瘀、消肿止痛，是为佐使药。紫草，苦、咸、寒，入心、肝经，凉血、活血，解毒。此处用之，与叶下珠配伍，既发挥清热凉血解毒之效，又增活血化瘀之功，也是佐使药。目前搜索到的文献报道中，有逆转索拉菲尼耐药作用的中药仅有20(S)-人参皂苷Rg3一种，而有逆转索拉菲尼耐药作用的中药专利并未检索到，尤其是未发现叶下珠或以其为君药的中药复方具有上述作用。索拉菲尼在使用中还可能发生多种副作用，然后在现有技术中并未检索到有对索拉菲尼副作用有改善的中药组合物。
技术实现思路
为逆转索拉菲尼治疗肝癌的耐药性,增强索拉菲尼治疗肝癌的效果,以及降低索拉菲尼治疗肝癌时产生的毒副作用，本专利技术提供了包含叶下珠、云芝、丹参和紫草的中药组合物的新用途以及所述中药组合物与索拉菲尼的组合。该中药组合物与索拉菲尼组合使用对治疗肝癌，特别是治疗对索拉菲尼部分或全部耐药的肝癌效果良好。具体而言，本专利技术提供一种中药组合物和索拉菲尼的组合在制备用于治疗肝癌的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。本专利技术进一步提供一种中药组合物在制备用于治疗对索拉菲尼耐药的肝癌的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。本专利技术进一步提供一种中药组合物在制备用于逆转索拉菲尼治疗肝癌的耐药性的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。本专利技术进一步提供一种中药组合物在制备用于增强索拉菲尼治疗肝癌的效果的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。本专利技术进一步提供一种中药组合物在制备用于降低索拉菲尼治疗肝癌的毒副作用的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。本专利技术进一步提供一种抗肝癌药物，该药物包含一种中药组合物与索拉菲尼的组合，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。优选的，所述抗肝癌药物为包含两个制剂的医药形式，其中一个制剂为所述中药组合物的制剂，另一个制剂包含索拉菲尼作为活性成分；或者该抗肝癌药物为一个药剂，所述一个药剂含有所述中药组合物中的活性成分及索拉菲尼。进一步优选的，所述抗肝癌药物为药盒，所述药盒包含所述中药组合物的制剂和包含索拉菲尼的制剂。优选的，本专利技术所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠10份，云芝4份，丹参1份，紫草1份。优选的，本专利技术所述中药组合物通过如下方法制备：叶下珠用水提取，所得提取液上大孔吸附树脂吸附，用30-75％的乙醇洗脱完全，合并洗脱液，浓缩得浸膏I；叶下珠水煎煮后的药渣用乙醇提取，得醇提取液；丹参与紫草共同用乙醇提取，得醇提液，与叶下珠的醇提液合并，回收溶剂，得浸膏II；云芝与丹参、紫草的药渣合并，水提取，得水提取液，回收溶剂，得浸膏III；将浸膏I、II、III混匀。优选的，本专利技术所述中药组合物中还包括药学上可以接受的辅料。所述药学上可以接受的辅料，包括(1)稀释剂，例如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如：硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等；(2)粘合剂，例如：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素等；(3)崩解剂，例如：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等；(4)润滑剂，例如：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等；(5)矫味剂，如：蔗糖、甜菊素等；(6)溶剂，例如：水、酒精等。优选的，本专利技术所述中药组合物为临床上可以接受的制剂，包括经胃肠道给药制剂和非经胃肠道给药制剂；进一步优选的，所述经胃肠道给药制剂选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、乳剂或混悬剂；进一步优选的，所述非经胃肠道给药制剂选自注射剂、喷雾剂、栓剂、灌注剂、贴剂或软膏剂。本专利技术的中药组合物制剂采用本领域常规方法制备，例如在将浸膏I、II、III混匀之后，制粒，烘干，制成胶囊剂或颗粒剂，或制粒后压片制成片剂；如有必要，在制粒、成型过程中加入所述药学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种中药组合物和索拉菲尼的组合在制备用于治疗肝癌的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5‑20份，云芝2‑8份，丹参1‑5份，紫草1‑5份。

【技术特征摘要】
1.一种中药组合物和索拉菲尼的组合在制备用于治疗肝癌的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。2.一种中药组合物在制备用于治疗对索拉菲尼耐药的肝癌的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。3.一种中药组合物在制备用于逆转索拉菲尼治疗肝癌的耐药性的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。4.一种中药组合物在制备用于增强索拉菲尼治疗肝癌的效果的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。5.一种中药组合物在制备用于降低索拉菲尼治疗肝癌的毒副作用的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。6.抗肝癌药物，该药物包含一种中药组合物与索拉菲尼的组合，所述中药组合物由如下重量份的药材制成：叶下珠5-20份，云芝2-8份，丹参1-5份，紫草1-5份。7.根据权利要求6所述的抗肝癌药物，该药物为包含两个制剂的医药形式，其中一个制剂为所述中药组合物的制剂，另一个制剂包含索拉菲尼作为活性成分；或者该抗肝癌药物为一个药剂，所述一个药剂含有所述中药组合物中的活性成分及索拉菲尼。8.根据权利要求7的抗肝癌药物，其特征在于所述抗肝癌药物为药盒，所述药盒包含所述中药组合物的制剂和包含索拉菲尼的制剂。9.根据权利要求1-8任一项所述的应用和...

【专利技术属性】
技术研发人员：林德良，康超，郭平，黄卉，
申请(专利权)人：北京汉典制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11