预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染时的新型抗生素组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于预防和治疗感染或怀疑为需氧菌与厌氧菌混合感染时的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射剂。对于大多数需氧菌与厌氧菌混合感染，使用头孢呋辛钠0.75g溶于甲硝唑注射剂(0.5g/100ml)，每8小时注射一次，即可奏效。对于更严重或明确的需氧菌与厌氧菌混合性感染，使用头孢呋辛钠1.5g溶于甲硝唑注射剂(0.5g/100ml)，每8小时注射一次。用于预防手术中的感染(如结肠和妇科手术)，可给予单剂量1.5g头孢呋辛溶于将注射用头孢呋辛钠溶于甲硝唑注射剂(0.5g/100ml)治疗，或者再给予两次0.75g剂量的头孢呋辛与甲硝唑治疗。本发明专利技术的组合应用包装，大大方便了临床用药需求。

【技术实现步骤摘要】
预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染时的新型抗生素组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染时的新型抗生素组合物及其制备方法，具体是指头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物及其用途，特别涉及一种注射用头孢呋辛钠无菌粉针剂和甲硝唑配制而成的无菌注射剂的组合应用包装，属于医药

技术介绍
头孢呋辛钠为第二代头孢菌素类抗生素，是一种杀菌性的头孢菌素类抗生素，其作用机理是通过结合细菌蛋白，从而抑制细菌细胞壁的合成。头孢呋辛对于病原菌具有较广的抗菌活性，并对许多β-内酰胺酶稳定，尤其是对肠杆菌科中常见的质粒介导酶稳定。体外试验和临床感染治疗中证实，头孢呋辛对下列大部分细菌有抗菌活性:需氧革兰氏阳性菌:金黄色葡萄球菌(包括β-内酰胺酶产生菌)、肺炎链球菌、化脓性链球菌；需氧革兰氏阴性菌:大肠埃希菌、流感杆菌(包括产β-内酰胺酶菌)、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌)、淋病奈瑟菌(包括产β-内酰胺酶菌)。此外，甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。甲硝唑的抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等，其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。现有技术中，当感染或怀疑是需氧菌与厌氧菌混合感染时，常常将头孢呋辛钠与甲硝唑联合用药进行治疗。然而，临床使用中需要分别购买联合应用，并没有注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。不同厂家生产的注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射液质量不均一，药品关键质量指标如含量、有关物质等控制水平不一致，因此在联合应用时，往往会存在配伍后疗效的不一致，为患者用药带来安全隐患。针对上述现状，本专利技术人对现有的对现有的技术进行研究，将注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射剂以组合包装的形式提供给医疗机构和市场。
技术实现思路
为了克服上述问题，本专利技术人进行了锐意研究，设计出一种用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，该组合物包括注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射液，这种组合包装的形式大大提高了医疗机构的使用方便性和用药安全性，而且严格了储藏条件，提高了药物的安全性、有效性和质量可控性。具体来说，本专利技术的目的在于提供以下方面：第一方面，提供了一种用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，头孢呋辛钠为注射用无菌粉针剂；甲硝唑注射剂为甲硝唑配制而成的灭菌注射液。所述头孢呋辛钠以C16H15N4NaO8S计为0.75g或1.5g；所述甲硝唑注射液中含甲硝唑浓度为0.5g/100ml。其中，所述头孢呋辛钠由包括以下步骤的制备方法得到：步骤一：将头孢呋辛钠置于无菌级反应罐中，加入头孢噻肟钠重量5～10倍的混合溶剂，搅拌溶解，加入活性炭脱除热原和有色杂质，滤除活性炭，搅拌下加入丙酮使头孢呋辛钠析出，降温，养晶，过滤；步骤二：将过滤得到的头孢呋辛钠干燥至含水量不高于2.5％，无菌粉碎，再次进行真空干燥，使头孢呋辛钠的水分不高于2.0％；步骤三：将干燥后的头孢呋辛钠采用无菌生产工艺充氮分装，使用覆膜丁基胶塞进行封装。所述步骤一中混合溶剂为水、丙酮和二氯甲烷混合得到的混合溶剂；所述混合溶剂中丙酮：二氯甲烷：水的用量比为70～80:20～15:10～5。所述步骤二中使用球磨机在百级净化环境中进行无菌粉碎；并使用氮气保护；粉碎后的头孢呋辛钠全部通过100目尼龙筛打散块状物。所述步骤三中头孢呋辛钠经无菌分装到西林瓶中，所述西林瓶使用隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃，灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕，低温冷却后出瓶，出瓶温度≤45℃。所述甲硝唑注射剂包含有，金属离子络合剂，选自包含有枸橼酸、聚乙二醇和依地酸钙钠中的一种或多种；pH调节剂，选自包含有盐酸、醋酸、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、枸橼酸和枸橼酸钠中的一种或多种；优选为醋酸-醋酸钠缓冲液；等渗调节剂，为葡萄糖、甘露醇或氯化钠。所述甲硝唑注射液的制备方法包括：将金属离子络合剂和等渗调节剂加入到注射用水中，搅拌中升温至60～65℃，使金属离子络合剂和等渗调节剂完全溶解；加入总用量2/3的活性炭吸附脱除热原和有色杂质；搅拌加入甲硝唑和pH调节剂；加入剩余用量的活性炭继续吸附脱除热原和有色杂质；分装，灭菌。所述加入剩余活性炭进行吸附脱除的时间为8～13min；pH调节剂调节溶液pH至5.5～6.0；所述金属离子络合剂为依地酸钙钠，所述等渗调节剂为氯化钠。第二方面，本专利技术还提供了一种该药物组合物的用途，所述药物组合物为组合应用包装，用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染，特别是用于预防和治疗手术中的感染。本专利技术所具有的有益效果包括：(1)本专利技术提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，头孢呋辛钠含水量低，在产品长期存储过程中稳定性高；患者使用安全性好；(2)本专利技术提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，头孢呋辛钠组合包装中使用覆膜丁基胶塞进行封装，其与头孢呋辛钠具有良好的相容性，能够提高制剂的稳定性；(3)本专利技术提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，甲硝唑注射液中含有金属离子络合剂，避免了高温灭菌后溶液的澄明度不合格；(4)本专利技术提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，甲硝唑注射液使用缓冲盐调节溶液pH，有助于保持溶液pH在一定范围内保持稳定，从而提高溶液稳定性；(5)本专利技术提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，甲硝唑注射液在处方开发过程中考虑到了与头孢呋辛钠的联合应用，因此，提高了联合使用的安全性；并且，在使用期间配伍溶液稳定性良好。(6)本专利技术提供的头孢呋辛钠的有效杀菌时间达到8h，其为时间依赖型药物，持续时间长，灭菌效果好；甲硝唑的达峰浓度(Cmax)达到13mcg/mL，有效抑菌时间达到12h，其峰浓度高，灭菌效果好；(7)本专利技术提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物在160例妇产科围手术期使用中，临床总有效率达93.1％，术后病率为5.8％，术后感染率为1.09％，平均住院天数为6.6天，未发生包括过敏反应在内的不良反应。附图说明图1示出根据本专利技术实验例8中头孢呋辛钠的药时曲线；图2示出根据本专利技术实验例8中甲硝唑的药时曲线。具体实施方式下面通过附图和实施例对本专利技术进一步详细说明。通过这些说明，本专利技术的特点和优点将变得更为清楚明确。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。尽管在附图中示出了实施例的各种方面，但是除非特别指出，不必按比例绘制附图。此外，下面所描述的本专利技术不同实施方式中涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。根据本专利技术提供的一种用于预防和治疗感染或怀疑为需氧菌与厌氧菌混合感染时的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，尤其是组合应用包装，所述组合应用包装包括注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射剂。所述注射用头孢呋辛钠为头孢呋辛钠的无菌粉末，以C16H15N4NaO8S计为0.75g或1.5g。头孢呋辛钠原料中往往含有合成工艺中未除干净的工艺杂质和水分，导致原料在长期的存储过程中会发生缓慢的降解反应，逐渐产生高分子杂质或聚合物。注射用头孢呋辛钠为头孢呋辛钠的无菌分装粉末，原料药的品质直接影响到注本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，其特征在于，头孢呋辛钠为注射用粉针剂；甲硝唑注射剂为甲硝唑配制而成的灭菌注射液。

【技术特征摘要】
1.用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，其特征在于，头孢呋辛钠为注射用粉针剂；甲硝唑注射剂为甲硝唑配制而成的灭菌注射液。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述头孢呋辛钠以C16H15N4NaO8S计为0.75g或1.5g；所述甲硝唑注射液中含甲硝唑0.5g/100ml。3.根据权利要求1或2所述药物组合物或其制备方法，其特征在于，所述头孢呋辛钠由包括以下步骤的制备方法得到或进行制备：步骤一：将头孢呋辛钠置于无菌级反应罐中，加入头孢呋辛钠重量5～10倍的混合溶剂，搅拌溶解完全，加入活性炭脱除热原和有色杂质，滤除活性炭，搅拌下加入丙酮使头孢呋辛钠析出，降温，养晶，过滤；步骤二：将过滤得到的头孢呋辛钠干燥至含水量不高于2.5％，无菌粉碎，再次进行真空干燥，使头孢呋辛钠的水分不高于2.0％；步骤三：将干燥后的头孢呋辛钠采用无菌生产工艺充氮分装，使用覆膜丁基胶塞进行封装、轧盖。4.根据权利要求3中所述的药物组合物或其制备方法，其特征在于，所述步骤一中混合溶剂为水、丙酮和二氯甲烷混合得到的混合溶剂；所述混合溶剂中丙酮：二氯甲烷：水的用量比为70～80:20～15:10～5。5.根据权利要求3或4中所述的药物组合物或其制备方法，其特征在于，所述步骤二中使用球磨机在百级净化环境中进行无菌粉碎；并使用无菌超纯氮气保护；粉碎后的头孢呋辛钠全部通过100目尼龙筛打散块状物。6.根据权利要求3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞玉萍，
申请(专利权)人：金华智济药物科技合伙企业有限合伙，
类型：发明
国别省市：浙江,33