一种抗癌药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体公开了一种抗癌药物组合物及其制备方法。本发明专利技术所述的药物组合物包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布26％‑30％，麦芽糖醇30％‑36％，预胶化淀粉30％‑40％，海藻酸钠1％‑3％，甲基纤维素1％‑3％。该组合物适合湿法制粒，其采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗癌药物组合物及其制备方法。
技术介绍
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％～10％，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，并且40～60岁绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在乳房腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率呈逐年上升的趋势，已跃居女性恶性肿瘤的首位，我国的发病率已高出世界平均水平。全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。在西欧、北美等发达国家，乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。帕布昔利布(英文名：Palbociclib)，结构式如下：帕布昔利布是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6是导致细胞增殖信号通路的下游。在体外，帕布昔利布通过阻断细胞从细胞周期G1期进入S期从而减慢雌激素受体(ER)-阳性乳腺癌细胞株的细胞增殖。相比较于单独用药，帕布昔利布联合雌激素拮抗剂治疗乳腺癌细胞株，导致其视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化减慢，结果E2F表达和信号传递减慢和生长抑制加速。在体外，帕布昔利布联合雌激素拮抗剂治疗ER-阳性乳腺癌细胞株导致其细胞衰老加速，并在停药后能持续高达6天。多项体内研究表明，用帕布昔利布联合来曲唑治疗一种患者来源的ER-阳性乳腺癌异种移植模型，相比较于单独用药而言，能加速抑制Rb磷酸化、下游信号传递和肿瘤生长。帕布昔利布原料流动性差，现有技术采用干法制粒或粉末直接装胶囊，通过控制粒径解决其溶出的问题，其虽然能提高粒径溶出度，但专利技术人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成装量差异较大，影响产业化。而粒径过大又会对其溶出度产生很大影响，因此粒径的控制至关重要，既要满足流动性，又要满足溶出度的要求。采用干法制粒其虽然也能提高流动性，但是其对处方工艺有较多限制和要求，普通物料无法干压；必须使用可压性好流动性好的辅料如无水乳糖、可压性淀粉、部分型号微晶纤维素，成本高；单位时间产量比湿法制粒少很多，不适合工业化生产。湿法制粒首先是粘合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下形成一定性状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等有点，在医药工业中的应用最为广泛。帕布昔利布有冲击后粘性强的性质，而这种粘性是与粒径的比表面积相关的，所以其粒径要控制在一定范围。根据国际专利申请公开WO2014128588，需要使用帕布昔利布较大粒径的原料药，以便改善其理化性质和制剂产品的生产能力，但是如果粒径大了，其流动性就不好满足，尤其是采用粉末直接压片或干法制粒，其都需要控制较小的粒径才能满足溶出的要求。CN105748435A公开了一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法，其通过控制帕布昔利布原料粒径大小(50μm～150μm)，结合采用流动性较好的辅料，并筛选合理的处方配比，采用原辅料直接混合装胶囊工艺，可以获得与原研公司参比制剂溶出行为相当的制剂。但是其粒径过大，对其混合物料的影响较大，溶出度不好。CN106667952A公开了一种帕布昔利布药物组合物的制备方法，是先将乳糖、微晶纤维素、帕布昔利布原料药和一部分羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合后，干法制粒，再与二氧化硅、剩余的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合制得；所得药物组合物的含量均匀度和药物稳定性好，药物溶出度高；但是采用干法制粒产量太低，并且需要原辅料多次分开加入，不能实现自动连续生产，不是现代工业化生产的最佳选择，同时，选择粒径D903.2-2.8微米，流动性较差。CN105816437A公开了一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法，将帕布昔利布与酸性辅料混合后，再共同粉碎后制成制剂，控制粒径在20微米，药物在pH6.0下60分钟的累积溶出度进一步提高到了68.7％。其采用干法制粒，但其粒径过小，流动性不好，装量差异较大，不适合工业化生产，其溶出度对PH敏感性增强，在PH>4时溶出度稳定性不好。本专利技术通过对辅料的筛选，获得了适合湿法制粒的药物组合物，其采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好，更适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种适合湿法制粒的抗癌药物组合物，其采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好，更适合工业化生产，为了实现本专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：一种抗癌药物组合物，包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布26％-30％，麦芽糖醇30％-36％，预胶化淀粉30％-40％，海藻酸钠1％-3％，甲基纤维素1％-3％。作为优选，所述的一种抗癌药物组合物，包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布28％，麦芽糖醇33％，预胶化淀粉35％，海藻酸钠2％，甲基纤维素2％。作为优选，该药物组合物制成片剂。现有技术的组合物多数采用流动性较好的乳糖、微晶纤维素为填充剂，加上崩解剂(羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮)和润滑剂(二氧化硅、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸)，采用直接混合装胶囊或者干法制粒制得组合物，其虽然通过控制原料粒径控制解决了溶出度的问题，但是专利技术人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成压片片重差异较大，影响产业化。本专利技术通过辅料的筛选，得到了一种流动性好、杂质含量低、稳定性好、溶出度高且无需使用润滑剂即可使得片重差异小的组合物。本专利技术的另一专利技术目的在于提供一种抗癌药物组合物的制备方法，具体技术方案如下：一种抗癌药物组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕布昔利布，麦芽糖醇，预胶化淀粉，海藻酸钠加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌，制备软材；(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，干燥，整粒，控制颗粒粒径和水分；(5)采用高速压片机进行压片；(6)包装。作为优选，步骤(2)中甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19。作为优选，步骤(3)所述搅拌时间为100-120S，搅拌频率为35Hz。作为优选，步骤(4)所述干燥温度为60-65℃，干燥时间为2-3h。作为优选，步骤(4)所述颗粒粒径为230μm-270μm。作为优选，步骤(4)所述颗粒水分含量为0.44％-0.52％。颗粒中有适量含水量，有利于压制有足够硬度的片剂。颗粒中的水分在冲模对颗粒进行压缩时被挤压到颗粒的表面形成薄膜，形成薄膜可起到润滑作用改善压力的传递从而增加片剂的硬度。同时原料中含水溶性成分并含有水时，压成的药片失水可使可溶性成分重新结晶而在粒间架上形成固体，增大片剂的硬度。完全干燥的颗粒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌药物组合物，其特征在于：包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布26％‑30％，麦芽糖醇30％‑36％，预胶化淀粉30％‑40％，海藻酸钠1％‑3％，甲基纤维素1％‑3％。

【技术特征摘要】
1.一种抗癌药物组合物，其特征在于：包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布26％-30％，麦芽糖醇30％-36％，预胶化淀粉30％-40％，海藻酸钠1％-3％，甲基纤维素1％-3％。2.根据权利要求1所述的一种抗癌药物组合物，其特征在于：包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布28％，麦芽糖醇33％，预胶化淀粉35％，海藻酸钠2％，甲基纤维素2％。3.根据权利要求1或2所述的一种抗癌药物组合物，其特征在于该药物组合物制成片剂。4.一种如权利要求1所述的一种抗癌药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕布昔利布，麦芽糖醇，预胶化淀粉，海藻酸钠加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱露晶，
申请(专利权)人：湖南博隽生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43