水牛来源的肽抗菌治疗剂制造技术

本公开涉及抗菌剂和使用这样的药剂的方法。本公开包括具有广谱抗菌活性的抗菌剂、编码这样的抗菌剂的核酸和氨基酸序列，以及使用抗菌剂的方法。本公开的抗菌剂可作为抗菌治疗剂用于在微生物处理方案和研究中减少微生物的存活，以及其他涉及减少微生物存活的用途。另外，本公开还包括含有广谱抗菌剂的组合物以及制品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水牛来源的肽抗菌治疗剂相关申请的交叉引用本申请涉及和要求2014年8月4日提交的美国临时专利申请号62/032,737、2015年5月19日提交的美国专利号9,029,319、2015年4月3日提交的非临时专利申请号14/678,558、2015年4月21日提交的美国非临时专利申请号14/692,518、以及2015年6月25日提交的美国非临时专利申请号14/750,719的优先权，据此将其中的每一项通过引用全文并入。
本公开涉及抗微生物剂和使用方法。更具体地，本公开涉及抗菌肽和其治疗用途。序列表本公开包含纸质形式和计算机可读形式的序列表，据此将所述序列表的教导和内容通过引用并入。
技术介绍
抗微生物剂耐药性正在世界范围内减少有效的抗菌治疗的可用性。因为耐药生物体(包括细菌、真菌、病毒和寄生虫)能够抵挡抗菌药物的攻击，所以标准治疗变得无效。这样的耐药生物体的感染持续增加了传播给其他个体的风险。生物体耐药菌株的进化是当微生物暴露于抗菌药物时发生的自然现象，耐药特性可以在细菌的某些类型之间交换。抗菌药物的滥用也促进了耐药生物体的出现。随着由于耐药生物体的出现导致的有效抗菌治疗的减少，需要新的抗菌治疗剂。开发和批准的新抗菌治疗剂的数量在过去的三十年里稳步减少，留下了甚至更少的治疗耐药生物体的选项。因此，存在对具有广谱抗菌活性的抗菌治疗剂和疗法的需求。此外，存在对有效抑制有害微生物的生长和传播的需求。
技术实现思路
本公开提供了具有广谱抗菌活性的抗微生物剂和抑制微生物生长的方法。具体地，本公开涉及具有抗菌活性的肽和使用肽抑制微生物的方法。本公开提供了具有可操作地连接的至少两条14个氨基酸的肽序列的合成抗微生物剂。氨基酸肽序列通常是式1(Gly-X1-X2-X3-X1-X1-X1-Arg-X4-X1-X5-X6-X6-Gly)的序列，其中X1选自Leu或Ile的组；X2选自Ala、Val、Leu、Ile或Pro的组；X3选自Arg或Trp的组；X4选自Trp、Ile或Leu的组；X5选自Phe或Trp的组；以及X6选自Phe、Trp或Arg的组。在某些方面，氨基酸肽序列与SEQIDNO:3-33中提供的序列具有至少70％的序列一致性。在某些方面，氨基酸肽序列与SEQIDNO:3-33中提供的至少一个序列具有至少75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列一致性。优选地，氨基酸肽序列与SEQIDNO:8具有至少85％的序列一致性。在某些方面，公开的抗微生物剂包括可操作地连接的第一合成氨基酸序列和第二合成氨基酸序列。与第一合成氨基酸序列一样，这样的第二合成氨基酸序列为至少14个氨基酸的肽序列。通常，第二合成氨基酸序列也具有上述的式1的序列。在某些方面，第二合成氨基酸序列与第一合成氨基酸序列相同，产生同二聚体。在其他方面，第二合成氨基酸序列与第一合成氨基酸序列不相同，产生异二聚体。在某些方面，抗微生物剂包括与SEQIDNO:40-4101提供的序列具有至少70％的序列一致性的序列。在某些方面，抗微生物剂包括与SEQIDNO:40-4101提供的至少一个序列具有至少75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列一致性的序列。优选地，抗微生物剂包括与SEQIDNO:40具有至少85％的序列一致性的序列。在某些方面，本公开的抗微生物剂包括可操作地使第一合成氨基酸序列连接于第二合成氨基酸序列的接头序列。适当的接头序列进一步提高了抗微生物剂的抗菌活性的动力学。在某些方面，定制接头序列以提高其在极性环境中的溶解度。在某些方面，定制接头序列以提高其在亲脂环境中的溶解性。在某些方面，定制接头序列以提高在各种化学环境中的化学稳定性。适当的接头序列可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个氨基酸的长度。优选地，接头序列是约5、6、7、8、9或10个氨基酸的长度。更优选地，接头序列是约5～8个氨基酸的长度。适当的接头序列可包括在每个位置的任意氨基酸，只要不破坏抗微生物剂的抗菌活性。这样的接头序列包括允许由第一合成氨基酸序列和第二合成氨基酸序列形成的两条不同的螺旋反向平行排列的序列。这样的接头序列还包括提高第一合成氨基酸序列和第二合成氨基酸序列的抗菌活性的序列。通过举例而非限制性的方式，接头序列的第一氨基酸位置有效地被阴离子残基(如天冬氨酸根或谷氨酸根)占据，所述阴离子残基通过使活性构象稳定提高抗菌活性。而且，通过举例而非限制性的方式，接头序列可包括5～8个天冬酰胺残基以提高在极性环境中的溶解度，同时不干扰分子的剩余部分中活性构象的职责(incumbent)。可供选择地，接头序列可以包括5～8个甘氨酸残基以提高在极性环境中的溶解度，同时不干扰分子的剩余部分中活性构象的职责。在其他方面，接头序列可以是异种形式，由选自以下氨基酸的约5至约8个残基组成：包括天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸和其组合。可以选择适当的异种制剂以提高在极性环境中的溶解度，同时不干扰分子的剩余部分中活性构象的职责。在某些方面，接头序列通常是式2的序列：(A1-P2-P3-...Pn)，其中“A”是指阴离子残基，“P”是指极性残基，以及“n”是指约3至约25的整数。适当的阴离子残基包括本领域本身已知的阴离子残基，包括但不限于天冬氨酸根和谷氨酸根。适当的极性残基包括本领域本身已知的极性残基，包括但不限于天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸和苏氨酸。在某些方面，n是如包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25的整数。优选地，n是如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15的整数。在某些方面，接头序列与式2的序列具有至少70％的序列一致性。在某些方面，氨基酸序列与式2的序列具有至少75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列一致性。优选地，接头序列与式2的序列具有至少85％的序列一致性。在某些方面，接头序列与SEQIDNO:34-39中提供的序列具有至少70％的序列一致性。在某些方面，氨基酸序列与SEQIDNO:34-39中提供的至少一个序列具有至少75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列一致性。优选地，接头序列与SEQIDNO:34-39中提供的至少一个序列具有至少85％的序列一致性。本公开的抗微生物剂也包括编码本文描本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含抗菌肽的抗菌组合物，其中，所述肽包括具有如下式1的序列的合成氨基酸序列：Gly‑X1‑X2‑X3‑X1‑X1‑X1‑Arg‑X4‑X1‑X5‑X6‑X6‑Gly其中，X1选自Leu或Ile的组，X2选自Ala、Val、Leu或Ile的组，X3选自Arg或Trp的组，X4选自Trp、Ile或Leu的组，X5选自Phe或Trp的组，以及X6选自Phe、Trp或Arg的组。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.04 US 62/032,737;2014.09.10 US 14/483,083;1.一种包含抗菌肽的抗菌组合物，其中，所述肽包括具有如下式1的序列的合成氨基酸序列：Gly-X1-X2-X3-X1-X1-X1-Arg-X4-X1-X5-X6-X6-Gly其中，X1选自Leu或Ile的组，X2选自Ala、Val、Leu或Ile的组，X3选自Arg或Trp的组，X4选自Trp、Ile或Leu的组，X5选自Phe或Trp的组，以及X6选自Phe、Trp或Arg的组。2.一种包含抗菌肽的抗菌组合物，其中，所述肽包括具有如下式1的序列的合成氨基酸序列：Gly-X1-X2-X3-X1-X1-X1-Arg-X4-X1-X5-Arg-X6-Gly其中，X1选自Leu或Ile的组，X2选自Ala、Val、Leu、Ile或Pro的组，X3选自Arg或Trp的组，X4选自Trp、Ile或Leu的组，X5选自Phe或Trp的组，以及X6选自Phe、Trp或Arg的组。3.一种包含抗菌肽的抗菌组合物，其中，所述肽包括：a.第一合成氨基酸序列，具有如下式1的序列：Gly-X1-X2-X3-X1-X1-X1-Arg-X4-X1-X5-X6-X6-Gly其中，X1选自Leu或Ile的组，X2选自Ala、Val、Leu或Ile的组，X3选自Arg或Trp的组，X4选自Trp、Ile或Leu的组，X5选自Phe或Trp的组，和X6选自Phe、Trp或Arg的组；b.第二合成氨基酸序列，具有如下式1的序列：Gly-X1-X2-X3-X1-X1-X1-Arg-X4-X1-X5-X6-X6-Gly其中，X1选自Leu或Ile的组，X2选自Ala、Val、Leu、Ile或Pro的组，X3选自Arg或Trp的组，X4选自Trp、Ile或Leu的组，X5选自Phe或Trp的组，和X6选自Phe、Trp或Arg的组；以及c.接头序列，其中所述接头序列可操作地连接所述第一氨基酸序列和所述第二氨基酸序列。4.一种包含抗菌肽的抗菌组合物，其中，所述肽包括：a.第一合成氨基酸序列，具有如下式1的序列：Gly-X1-X2-X3-X1-X1-X1-Arg-X4-X1-X5-Arg-X6-Gly其中，X1选自Leu或Ile的组，X2选自Ala、Val、Leu、Ile或Pro的组，X3选自Arg或Trp的组，X4选自Trp、Ile或Leu的组，X5选自Phe或Trp的组，和X6选自Phe或Trp的组；b.第二合成氨基酸序列，具有式1的序列：Gly-X1-X2-X3-X1-X1-X1-Arg-X4-X1-X5-Arg-X6-G...

【专利技术属性】
技术研发人员：路易斯·托纳蒂乌·梅尔加雷霍·加西亚，安尼卡·林德，杰拉德·亨利·勒欣顿，
申请(专利权)人：圣图尔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US