一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法技术

一种手性α‑氟‑β‑乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法属有机合成领域。本发明专利技术涉及由α‑氟‑β‑二羟基酮化合物和炔丙基类化合物通过催化不对称炔丙基取代反应来合成含有两个手性中心的α‑氟‑β‑乙炔基酮化合物的方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性三齿P,N,N‑配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明专利技术可以方便地合成带有各种取代基团且含有两个手性中心的α‑氟‑β‑乙炔基酮化合物，非对映选择性高达95/5，对映体过量百分数更是高达99％以上。本发明专利技术具有原料易得，操作简单，反应条件温和，非对映选择性和对映选择性高等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法。
技术介绍
含氟有机化合物在医药、农药、材料等领域有着广泛应用，因此发展有效的方法来构建含氟有机化合物具有重要的意义。这其中，手性含氟有机化合物的合成更是其中的难点和热点之一。[(a)O’Hagan,D.；Harper,D.B.Nat.Prod.Rep.1994,11,123；(b)Hiyama,T.OrganofluorineCompounds,ChemistryandApplications；Springer-Verlag:BerlinHeidelberg,2000；(c)Kirsch,P.ModernFluoroorganicChemistry；Wiley-VCH:Weinheim,2013；(d)Wang,J.；Sánchez-Roselló,M.；J.L.；delPozo,C.；Sorochinsky,A.E.；Fustero,S.；Soloshonok,V.A.；Liu,H.Chem.Rev.2013,114,2432.]。手性α-氟化酮化合物，特别是其中的手性α-三级氟化酮化合物是一类重要的含氟化合物，在过去十多年里人们进行了很多研究。目前主要有以下两个合成策略：1)通过酮化合物α位与氟源发生不对称亲电氟化反应[(a)Ma,J.-A.；Cahard,D.Chem.Rev.2004,104,6119；(b)Ibrahim,H.；Togni,A.Chem.Commun.2004,1147；(c)Lectard,S.；Hamashima,Y.；Sodeoka,M.2010,352,2708；(d)Yang,X.-Y.；Wu,T.；Phipps,R.J.；Toste,F.D.Chem.Rev.2015,115,826.]；2)通过氟化酮化合物或其类似物中酮羰基α位与烷基化试剂发生不对称烷基化反应[(a)Mohr,J.T.；Behenna,D.C.；Harned,A.M.；Stoltz,B.M.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,6924；(b)Nakamura,M.；Hajra,A.；Endo,K.；Nakamura,E.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,7248；(c)Bélanger,.；Cantin,K.；Messe,O.；Tremblay,M.；Paquin,J.J.Am.Chem.Soc.2007,129,1034.]。目前第二种策略研究相对较少，这其中通过氟化酮化合物或其类似物的不对称炔丙基取代反应来构建手性α-氟-β-乙炔基酮化合物更是未见报道。手性α-氟-β-乙炔基酮化合物不仅含有氟原子，而且存在一个很容易进行多种衍生化的炔基，因此通过不对称炔丙基取代反应合成该类化合物具有重要意义。本专利技术首次利用手性铜催化剂催化的α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物间的不对称炔丙基取代反应，高非对映选择性及高对映选择性地合成了含有两个手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物，为手性α-氟-β-乙炔基酮化合物提供了一条操作简单，反应条件温和，非对映选择性以及对映选择性高的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种铜催化的α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基反应来合成含有两个手性中心α-氟-β-乙炔基酮化合物的方法。本专利技术具有原料易得，操作简单，反应条件温和，非对映选择性和对映选择性高等特点。本专利技术提供了一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，在碱添加剂存在或不加碱条件下，手性铜催化剂在反应介质中催化α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成，具体步骤为：(1)手性铜催化剂的制备：惰性气体和/或氮气保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；(2)手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的制备：将α-氟-β-二羟基酮化合物和炔丙基类化合物溶于反应介质中，然后在惰性气体保护下将该溶液加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，在反应体系中加入或不加入碱添加剂，-78到40℃搅拌反应1-36小时；反应完毕，淬灭反应，减压旋蒸，柱分离，得到含有两个手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物；所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为1×10-4-1:1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0-10:1；所述α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-5:1。所述反应介质为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种或二种以上。所述含有两个手性中心α-氟-β-乙炔基酮化合物具有以下结构：式中：R1，R2，R3为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基；C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、或苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。所述α-氟-β-二羟基酮化合物具有以下结构：式中：R1，R2为与上述结构式I中R1，R2相同基团。所述炔丙基类化合物具有以下结构：式中：R3为与结构式上述I中R3相同基团；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯。烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯或烷基磷酸酯中的烷基为C1-C40烷基或C3～C12内的环烷基，取代苯基羧酸酯、取代苯基碳酸酯、取代苯基磺酸酯或取代苯基磷酸酯中苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上。所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种或二种以上。优选水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种或二种以上。所述手性P,N,N-配体结构式为：式中：R4为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基；R5，R8为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团。R6，R7为H、卤素、C1～C10内烷基和C3～C8内环烷基、苯基及取代苯基、烷氧基、苯氧基、酰基或硝基；R4中取代苯基及取代苄基、R5，R8中取代苯基及取代萘基、R6，R7中取代苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上。所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，优选为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、NaHCO3、叔丁醇钾、磷酸钾、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性α‑氟‑β‑乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：在碱添加剂存在或不加碱条件下，手性铜催化剂在反应介质中催化α‑氟‑β‑二羟基酮化合物和炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成，具体步骤为：(1)手性铜催化剂的制备：氮气和/或惰性气体保护下，将铜盐与P,N,N‑配体按摩尔比1:0.1‑10在反应介质中搅拌0.5‑2小时制得手性铜催化剂；(2)手性α‑氟‑β‑乙炔基酮化合物的制备：将α‑氟‑β‑二羟基酮化合物和炔丙基类化合物溶于反应介质中，然后在氮气和/或惰性气体保护下将该溶液加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，在反应体系中加入或不加入碱添加剂，‑78到40℃搅拌反应1‑36小时；反应完毕，淬灭反应，减压旋蒸，柱分离，得到含有两个手性中心的α‑氟‑β‑乙炔基酮化合物；所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为1×10

【技术特征摘要】
1.一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：在碱添加剂存在或不加碱条件下，手性铜催化剂在反应介质中催化α-氟-β-二羟基酮化合物和炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成，具体步骤为：(1)手性铜催化剂的制备：氮气和/或惰性气体保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；(2)手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的制备：将α-氟-β-二羟基酮化合物和炔丙基类化合物溶于反应介质中，然后在氮气和/或惰性气体保护下将该溶液加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，在反应体系中加入或不加入碱添加剂，-78到40℃搅拌反应1-36小时；反应完毕，淬灭反应，减压旋蒸，柱分离，得到含有两个手性中心的α-氟-β-乙炔基酮化合物；所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为1×10-4-1:1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0-10:1；所述α-氟-β-二羟基酮化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-5:1。2.按照权利要求1所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物具有以下结构：式中：R1，R2，R3为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上五元或六元杂环芳香基团或酯基；C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基或苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上。3.按照权利要求1所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述反应介质为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种或二种以上；步骤1)中铜盐于反应介质中摩尔浓度为1×10-6-1mol/L；步骤2)中炔丙基类化合物于反应介质中摩尔浓度为1×10-2-1mol/L。4.按照权利要求1所述手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述α-氟-β-二羟基酮化合物具有以下结构：式中：R1，R2为与上述权利要求2中结构式I中R1，R2相同基团；所述炔丙基类化合物具有以下结构：式中：R3为与结构式上述权利要求2中结构式I中R3相同基团；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯；烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡向平，张德旸，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁,21