包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物制造技术

适用于生产包衣和胶囊壳的水性组合物包含：a)酯化纤维素醚的分散颗粒，所述酯化纤维素醚包含(i)式‑C(O)‑R‑COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，其中R是二价烃基并且A是氢或阳离子，并且总酯取代度大于0.70，和b)包含脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOH的基团的酯化纤维素醚，R是二价烃基，其中I)所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度不大于0.4，II)总酯取代度是0.03到0.70，和III)所述酯化纤维素醚b)在2℃下在水中的溶解度是至少2.0重量％。

Aqueous compositions containing dispersed esterified cellulose ethers

Water based compositions for coating and capsule shells include: a) dispersed particles of esterified cellulose ether, the esterified cellulose ether containing (I) C (O) R COOA group or (II) aliphatic monovalent acyl group of C (O) C (O) R COOA COOA group, whose medium R is a valence hydrocarbon group and is hydrogen or cation, and the total ester is taken. The generation is greater than 0.70, and b) contains the esterified cellulose ether of the aliphatic monovalent acyl and C (O) R COOH group, R is the valence alkyl group, and the I) the neutralization degree of the C (O) R COOH COOH is not more than 0.4, the degree of substitution of the II) is 0.03 to 0.70, and the solubility of the esterified cellulose ether at 2 centigrade is to the degree of solubility in water. 2 per cent less.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物
本专利技术涉及包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物，以及水性组合物用于包覆剂型和生产胶囊壳的用途。
技术介绍
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中一般是已知的。生产纤维素醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美国专利第4,226,981号和第4,365,060号中所述。各种已知的酯化纤维素醚用作药物剂型的肠溶聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素丁二酸酯(MCS)或乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)。酯化纤维素醚用于包覆剂型，如片剂、微颗粒或胶囊。肠溶聚合物保护药物在酸性环境下免受失活或降解或防止由于药物对胃的刺激，但溶于肠道中以释放包含在其中的药物。美国专利第4,365,060号公开据称具有极佳肠溶性行为的可肠溶胶囊。国际专利申请WO2013/164122讨论了当生产控释特性、特别是肠溶性行为的壳和胶囊时的挑战。通常形成第一硬胶囊或软胶囊，然后用一层或多层已知赋予肠溶特性的物质或组合物对预制胶囊进行表面处理。但是，这个多步骤过程是复杂的。为了克服多个加工步骤的缺点，用于赋予硬胶囊或软胶囊外壳控释特性的另一种技术涉及直接使用控释聚合物(例如酸不溶性聚合物)。但是，这需要使用大量的肠溶聚合物。在所需要的较大量下，肠溶聚合物的水溶性较差或完全不溶于水，因此使该方法不能用于商业规模。WO2013/164122公开到克服上述缺陷的尝试包括(i)使用低水溶性量的酸不溶性聚合物与主要量的常规成膜聚合物组合；(ii)使水不溶性聚合物成盐以获得水溶性衍生物；(iii)使用溶剂基浸渍溶液代替水基浸渍溶液；和(iv)使用不需要聚合物溶解的替代技术，如注塑。具体而言，国际专利申请WO2008/119943公开了一种胶囊，其包含(a)成膜性水溶性聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)；(b)酸不溶性聚合物，如藻酸盐、(甲基)丙烯酸共聚物或乙酸纤维素酯如邻苯二甲酸酯、丁酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和其盐；(c)凝胶化剂；(d)凝胶化助剂和(e)增塑剂。不幸的是，使用HPMC作为水溶性成膜聚合物可能会影响胶囊的肠溶性能。HPMC不是肠溶聚合物，即它可溶于胃酸性环境。国际专利申请WO2013/164122试图通过用于制造胶囊壳的水性组合物来克服上述缺点，所述胶囊壳包含5-50wt％的各种功能性聚合物。在大多数实例中，胶囊由AquacoatCPD30分散体制备，所述分散体是30wt％的水性分散体，所述水性分散体包含23wt％的非盐化邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)和7wt％泊洛沙姆(Poloxamer)，任选地与少量的HPMCAS浆液混合。通常可获得均一的膜。还公开包含14％固体的HPMCAS分散体。20％柠檬酸三乙酯用作成膜助剂。然而，当将钉加热到50℃并且浸渍到分散体中时，HPMCAS聚合物聚集但膜快速崩塌并且流下。鉴于现有技术的缺陷，期望找到适用于包覆剂型或用于制造胶囊壳而不危害酯化纤维素醚的肠溶特性的酯化纤维素醚的新型水性组合物。特别期望找到酯化纤维素醚的新型组合物，其中可以调节粘度以达到组合物的特定最终用途而不危害酯化纤维素醚的肠溶特性。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是水性组合物，其包含a)酯化纤维素醚的分散颗粒，所述酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价烃基并且A是氢或阳离子，并且总酯取代度大于0.70，和b)包含脂肪族单价酰基和式-C(O)-RCOOH的基团的酯化纤维素醚，R是二价烃基，其中I)基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，II)总酯取代度是0.03到0.70，和III)酯化纤维素醚b)在2℃下在水中的溶解度是至少2.0重量％。本专利技术的另一方面是一种剂型，其包覆有由上述水性组合物制备的包衣。本专利技术的又一方面是一种胶囊壳，其由上述水性组合物制得。本专利技术的又一方面是一种胶囊，其包含上述胶囊壳，并进一步包含药物或营养或食品补充剂或其组合。本专利技术的另一方面是一种用于生产胶囊壳的方法，其包含以下步骤：提供上述水性组合物，模将塑钉预加热到比水性组合物更高的温度，将预加热模塑钉浸渍到水性组合物中，通过从所述水性组合物取出所述钉在所述模塑钉上形成膜，和干燥在模塑钉上的膜。附图说明图1说明本专利技术的水性组合物和比较水性组合物在21℃下的粘度，其随剪切组合物的剪切速率而变。图2说明本专利技术的相同水性组合物和相同比较水性组合物的粘度，其随其温度而变。图3说明本专利技术的两种其它水性组合物和比较水性组合物在21℃下的粘度，其随剪切组合物的剪切速率而变。图4说明本专利技术的这两种水性组合物和比较水性组合物的粘度，其随其温度而变。图5说明各自包含增塑剂的本专利技术的另外两种水性组合物和比较水性组合物的粘度，其随其温度而变。具体实施方式分散在水性组合物中的各种已知的酯化纤维素醚如乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)颗粒变粘并且在高温下倾向于聚集在水性分散体中。最后，HPMCAS颗粒开始凝聚并且HPMCAS水性分散体的粘度开始显著增加。以下将HPMCAS颗粒开始在水性分散体中聚集的温度称为分散体的“相转变温度”。当水性分散体用于在浸渍钉上或在一些包覆过程中形成胶囊壳时，期望包含HPMCAS颗粒的水性分散体的粘度较高。在选定的加工温度下水性分散体的高粘度改善了水性分散体对浸渍钉的粘着性，并且还改善了对其它待涂布的衬底如片剂的粘着性。在胶囊制造过程中和在一些包覆过程中，水性分散体通常仅经受低剪切，以例如出于均化目的而轻微搅拌水性分散体。另一方面，当HPMCAS颗粒经受高剪切时，例如当HPMCAS颗粒在制备HPMCAS分散体期间要与其它材料混合时，当酯化纤维素醚颗粒在水的存在下经受研磨以产生水性分散体或当水性分散体用于喷雾目的时，高粘度通常是不合乎需要的。如下面更详细描述的本专利技术使得在低剪切下粘度增加和水性分散体的粘度定制调整，同时仍保持合理的低粘度，并且因此在较高的剪切下合理地较好地处置水性分散体。如本文所用，“低剪切”是指不大于约200sec-1的剪切速率。与已知的增稠剂相反，定制的粘度增加是通过将新的水溶性酯化纤维素醚加入水性组合物中来实现的。这类水溶性酯化纤维素醚描述在以下中：2016年3月8日提交的共同未决的国际专利申请第PCT/US16/021330号，所述申请要求2015年3月16日提交的美国临时申请第62/133514号的优先权；和2016年3月8日提交的国际专利申请第PCT/US16/021326号，所述申请要求于2015年3月16日提交的美国临时申请第62/133518号的优先权，所述申请全部由本专利申请的申请人提交。由于水溶性酯化纤维素醚用作增稠剂，其具有与水性组合物中酯化纤维素醚的分散颗粒相似的化学结构，所以将这种增稠剂掺入水性组合物中不会降低或甚至危害由酯化纤维素醚的分散颗粒提供的所需特性，如肠溶特性。包含在本专利技术的水性组合物中的酯化纤维素醚a)和b)具有纤维素主链，所述纤维素主链具有在本专利技术的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水性组合物，包含a)酯化纤维素醚的分散颗粒，所述酯化纤维素醚包含(i)式‑C(O)‑R‑COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，其中R是二价烃基并且A是氢或阳离子，并且总酯取代度大于0.70，和b)包含脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOH的基团的酯化纤维素醚，R是二价烃基，其中I)所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度不大于0.4，II)总酯取代度是0.03到0.70，和III)所述酯化纤维素醚b)在2℃下在水中的溶解度是至少2.0重量％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.02 US 62/2361731.一种水性组合物，包含a)酯化纤维素醚的分散颗粒，所述酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R是二价烃基并且A是氢或阳离子，并且总酯取代度大于0.70，和b)包含脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚，R是二价烃基，其中I)所述基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，II)总酯取代度是0.03到0.70，和III)所述酯化纤维素醚b)在2℃下在水中的溶解度是至少2.0重量％。2.根据权利要求1所述的水性组合物，以所述水性组合物的总重量计，包含至少15％的所述分散颗粒a)。3.根据权利要求1或权利要求2所述的水性组合物，以所述水性组合物的总重量计，包含至少2％的所述酯化纤维素醚b)。4.根据权利要求1到3中任一项所述的水性组合物，其中所述分散的酯化纤维素醚颗粒a)的中值粒度d50是至多7微米，这类中值粒度(d50)是在其下50体积％的所述颗粒具有较小等效直径并且50体积％具有较大等效直径的尺寸。5.根据权利要求1到4中任一项所述的水性组合物，其中所述分散的酯化纤维素醚颗粒a)的总酯取代度是0.75到1.10。6.根据权利要求1到5中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚b)的总酯取代度是0.20到0.60。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：O·彼得曼，M·克纳尔，M·布拉克哈根，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US