PTHrP类似物的新型制剂制造技术

本发明专利技术提供含有甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)类似物的未缓冲、中性pH值、容易制备、储存稳定的组合物，和使用本文中所描述的PTHrP类似物和PTHrP组合物来治疗骨质疏松症以增加骨量或增加骨质量的方法。该组合物具有避免注射部位反应的未缓冲的中性pH值，并且是容易制备且储存稳定的，采用无菌形式，并且通常可在室温下储存达至少数周从而允许方便地胃肠外投与到人类患者。

New preparation of PTHrP analogues

The present invention provides a combination of unbuffered, neutral pH values, easy preparation, and stable storage containing parathyroid hormone related protein (PTHrP) analogues, and a method for the treatment of osteoporosis by using the PTHrP analogues and PTHrP compositions described herein to increase bone mass or increase bone mass. The composition has an not buffered neutral pH value of the injection site reaction and is easily prepared and stored stable, in a sterile form, and usually can be stored at room temperature for a few weeks at room temperature so as to allow convenient exo - intestinal delivery to human patients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PTHrP类似物的新型制剂
技术介绍
甲状旁腺激素相关蛋白(“PTHrP”)是139至173个氨基酸的蛋白质。已知PTHrP和某些类似物可用于在治疗骨质疏松症和相关病症方面增加骨量和质量。然而，这些蛋白质作为药剂的商业用途要求开发出在储存稳定性、制备的容易性方面为可接受的并且适于皮下注射而不诱发注射部位反应(如具有经缓冲酸性pH值的酸性溶液的过敏)的制剂。此外，由于不良副作用如高钙血症和骨吸收的刺激增加，现有的骨质疏松症药物在合适的剂量范围上具有限制。这些不良副作用和所得剂量限制减小可由这些药物实现的有益作用。因此，对于可在将增加有益作用且不增加不良副作用的剂量下投与的化合物存在着需求。
技术实现思路
本专利技术提供储存稳定、容易制备的含有甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)类似物的组合物，和使用如本文中所描述的类似物和含有该类似物的组合物来治疗骨质疏松症以增加骨量或增加骨质量的方法。该组合物储存稳定、容易制备，采用无菌形式，适于皮下注射且不诱发注射部位反应(如对具有经缓冲酸性pH值的酸溶液的反应)，并且通常可在室温下储存达至少数周从而允许方便地胃肠外投与到人类患者。在一个实施方式中，本专利技术提供适于在与生理条件pH值接近的pH值下皮下投与到受试者(例如，人类)的储存稳定、容易制备的组合物。该组合物包含PTHrP类似物并且没有化学缓冲剂，这确保在皮下注射后该组合物被快速地中和到生理pH值而不诱发任何注射部位过敏。在具体实施方式中，PTHrP是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQIDNO.:2)。先前所报告的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQIDNO.:2)的制剂使用远低于生理pH值7.4的酸性pH值(例如，pH值5.1)，该制剂进一步用醋酸盐缓冲以维持注射后的酸性pH值。因此，此类经缓冲的酸性溶液不能由在注射部位处的体液快速地中和，从而引起注射部位反应(LederBZ等人，《临床内分泌代谢杂志(JClinEndocrinMetab)》,2015,100(2):697-706)。(特立帕肽，0.6mg/2.4ml，皮下注射)(印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司(EliLilly&Co.，Indianapolis,Indiana)为用于治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素(PTH)，也配制在pH值为4且用醋酸盐缓冲的酸性溶液中。类似地，也导致注射部位反应，包括注射部位疼痛、肿胀和淤青(www.forteo.com)。与这些经缓冲的酸性PTHrP和PTH制剂相反，本文中的专利技术使用pH值接近生理pH值7.4且没有任何缓冲体系的制剂。这些制剂在注射部位处被快速地中和到生理pH值并且因此使注射部位反应最小化。本专利技术还包括具有经缓冲生理pH值7.4的制剂的用途。由于其生理pH值，这些制剂使注射部位反应最小化。在另一个实施方式中，本专利技术提供含有适于向受试者投与的储存稳定组合物的密封容器。该组合物包含PTHrP或其类似物和有效量的缓冲剂，该缓冲剂用于将组合物的pH值维持在接近生理pH值的6.0和8.5之间以避免注射部位过敏和反应。在具体实施方式中，PTHrP类似物是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Ly26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQIDNO.:2)。在另一个实施方式中，本专利技术提供包含一个或多于一个一次性使用容器的药物递送装置，该容器包含储存稳定的组合物，该组合物包含PTHrP或其类似物并且没有任何化学缓冲剂以避免由缓冲酸性溶液所诱发的注射部位反应。在具体实施方式中，PTHrP类似物是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQIDNO.:2)。在另一个实施方式中，本专利技术提供包含一个或多于一个多次使用性容器的药物递送装置，该容器包含储存稳定、容易制备的组合物，该组合物包含PTHrP或其类似物和用于将组合物的pH值维持在接近中性pH值的有效量的缓冲剂以避免注射部位反应。在具体实施方式中，PTHrP类似物是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQIDNO.:2)。在另一个实施方式中，本专利技术提供治疗有需要的受试者的骨质疏松症的方法，该方法包括以在70和120μg之间的量向受试者投与每日一次皮下剂量的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQIDNO.:2)达足以治疗受试者的持续时间，通常在约3个月和36个月之间。在一些实施方式中，治疗期在约3个月和18个月之间。在另一个实施方式中，本专利技术提供增加有需要的受试者的骨量或增加骨质量的方法，该方法包括以在70和120μg之间的量向受试者投与每日一次皮下剂量的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQIDNO.:2)达足以治疗受试者的持续时间，通常在3个月和36个月之间。在一些实施方式中，治疗期在约3个月和18个月之间。本专利技术的PTHrP和类似物的组合物表现出在激素组成和活性方面的储存稳定性和制备的容易性。此外，这些组合物可通常以高于现有骨质疏松症药物的剂量投与，减少或消除不良副作用，如注射部位反应、高钙血症和骨吸收的刺激。这具有因剂量增加而引起的有益生理作用增加的优点并且可引起治疗时长减少。具体实施方式天然hPTHrP(1-34)的序列如下：AlaValSerGluHisGlnLeuLeuHisAspLysGlyLysSerIleGlnAspLeuArgArgArgPhePheLeuHisHisLeuIleAlaGluIleHisThrAla(SEQIDNO.:1)。在具体实施方式中，PTHrP类似物是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2，其为AlaValSerGluHisGlnLeuLeuHisAspLysGlyLysSerIleGlnAspLeuArgArgArgGluLeuLeuGluLysLeuLeuAibLysLeuHisThrAla-NH2(SEQIDNO.:2)。其它PTHrP类似物描述于美国专利第6,921,750号、第5,955,574号、第6,544,949号、第5,723,577号和第5,696,095号，所述专利中的每个的全部内容以引用的方式并入本文中。如本文中所使用，“缓冲剂”为药学上可接受的并且能够将本专利技术组合物维持在期望pH值范围内的任何酸或盐组合。在所公开的组合物中，缓冲剂将pH值维持在约2至约8.5、约5.0至约8.0、约6.0至约7.5、约6.5至约7.5的范围内，或者维持在约6.5。合适的缓冲剂包括能够维持上述pH值范围的任何药学上可接受的缓冲剂，例如醋酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、咪唑或柠檬酸盐缓冲剂。在一个实施方式中，缓冲剂是醋酸盐或磷酸盐缓冲剂。在另一个实施方式中，缓冲剂是醋酸盐缓冲剂。在另一实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于向受试者投与的组合物，所述组合物包含具有序列[Glu

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.06 US 62/189,162;2016.06.30 US 62/357,3581.一种适于向受试者投与的组合物，所述组合物包含具有序列[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQIDNO.:2)的PTHrP类似物，其中所述组合物的pH值在约3.5至约8.5的范围内；条件是其中所述组合物不含有有效量的用于将所述pH值维持在某一范围内的pH缓冲剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述pH值为约6.0至约8.0。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述pH值为约6.5。4.根据权利要求1所述的组合物，还包含有效量的抗微生物剂。5.根据权利要求4所述的储存稳定组合物，其中所述抗微生物剂是苯酚。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述苯酚以约0.25mg/mL至约7mg/mL的浓度存在。7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述苯酚以约5mg/mL的浓度存在。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PTHrP类似物以约0.1mg/mL至约10.0mg/mL的浓度存在。9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PTHrP类似物以约1.0mg/mL至约2.0mg/mL的浓度存在。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，还包含有效量的等渗剂。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述等渗剂是甘露醇。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述甘露醇以约10mg/mL至约60mg/mL的浓度存在。13.一种治疗有需要的受试者的骨质疏松症的方法，包括向所述受试者投...

【专利技术属性】
技术研发人员：董正欣，
申请(专利权)人：董正欣，
类型：发明
国别省市：美国,US