一种血液相容性的抗菌聚合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种血液相容性的抗菌聚合物，主要通过增加阳离子抗菌聚合物中负电荷链段的比例来调控该抗菌材料的血液相容性。其制备方法包括：(1)第一单体、第二单体和第三单体在引发剂的作用下发生共聚反应，得到共聚物；(2)将共聚物溶于有机溶剂1中，加入C1～C6的烷基碘或C1～C6的烷基溴进行季胺化反应，得所述的抗菌聚合物。本发明专利技术制备方法简单，操作方便，容易工业化大规模制备。本发明专利技术还公开了所述抗菌聚合物在制备血液接触的抗菌材料中的应用，本发明专利技术抗菌聚合物能有效抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等。

Blood compatible antibacterial polymer and preparation method and application thereof

The present invention discloses an antibacterial polymer of blood compatibility, which regulates the blood compatibility of the antibacterial material by increasing the proportion of the negative charge chain in the cationic antibacterial polymer. The preparation methods include: (1) the first monomer, second monomers and third monomers have copolymerization under the action of initiator; (2) the copolymer is dissolved in the organic solvent 1, and the alkyl iodine of C1 to C6 or the alkyl bromide of C1 to C6 is added to the quaternary amination reaction to obtain the antibacterial polymer. The invention has the advantages of simple preparation method, convenient operation, and easy industrial large-scale preparation. The invention also discloses the application of the antibacterial polymer in the antibacterial material for preparing blood contact, and the antibacterial polymer can effectively inhibit Staphylococcus aureus, Escherichia coli, methicillin resistant Staphylococcus aureus and so on.

【技术实现步骤摘要】
一种血液相容性的抗菌聚合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及生物材料领域，具体涉及一种血液相容性的抗菌聚合物及其制备方法和应用。
技术介绍
由细菌在医疗植入体和医疗器械材料表面粘附引起的医源性感染已经严重威胁到人类生命健康与安全。然而，在发生感染以后，由于缺少有效的治疗方法，只能通过二次手术将受污染的植入体取出。这种方法给病人带来极大的痛苦和经济压力。近年来，基于季铵盐的阳离子杀菌材料因其有效和广谱的杀菌能力而广泛应用于生物医用材料，水处理系统，食物储存等领域。这种材料没有有害物质的释放，它们可以通过静电相互作用破坏细胞膜来杀死细菌。据报道，由于这种涂层没有特异性选择性，因此它不太可能产生细菌耐药性。然而这种材料表面的正电荷在杀死细菌的同时，能够与带负电荷的血细胞的细胞膜之间相互作用促进血液凝固。尽管这个特点可以用于设计伤口敷料，但是却阻碍了季铵盐类阳离子杀菌材料在血液接触的抗菌材料中的应用。为解决这个问题，天然抗凝血分子肝素、肝素类似物以及抗黏附性分子如聚(乙二醇)(PEG)被用来提高季铵盐类阳离子材料的血液相容性。例如，将肝素和阳离子的壳聚糖结合起来构建杀菌涂层，该涂层可以有效减少血栓的形成。抗黏附分子PEG与阳离子水凝胶结合后，其溶血性显著降低而杀菌能力并未受到显著影响。此外，正负电荷平衡的两性离子材料，能够减少与人血清和血浆中蛋白质的非特异性粘附。然而，这些方法目前还在实验室研究阶段，而且制备工艺复杂，难以大规模工业化应用。
技术实现思路
针对现有技术中季铵盐类抗菌材料与血液的相容性差的问题，本专利技术提供一种血液相容性的抗菌聚合物及其制备方法和应用，主要通过增加阳离子抗菌聚合物中负电荷链段的比例来调控该抗菌材料的血液相容性。本专利技术采用的技术方案如下：一种血液相容性的抗菌聚合物，所述抗菌聚合物具有如式(Ⅰ)所示结构的重复单元：其中，以摩尔百分比计，m+n＝10～100％，z＝0～90％，且m：n＝1：0.5～5；R1、R3、R5各自独立选自氢或甲基；R2为季铵盐类基团，选自式(Ⅱ-1)～(Ⅱ-6)所示基团中的至少一种：式(Ⅱ-1)～(Ⅱ-6)中，R7为C1～C6的烷基；R4选自式(Ⅲ-1)～(Ⅲ-2)所示基团中的至少一种：R6为直链C4～C18的烷基。本专利技术抗菌聚合物由带正电荷的阳离子链段、负电荷的阴离子链段及其疏水链段组成。其中，带正电荷的阳离子链段作为杀菌端为该聚合物提供杀菌功能，负电荷的阴离子链段用来改善该聚合物材料的血液相容性，疏水链段调控其亲疏水性。作为优选，所述抗菌聚合物中，以摩尔百分比计，m+n＝90～95％，z＝5～10％，且m：n＝1：1～3；在该比例下，所述抗菌聚合物为水溶性聚合物，增加其疏水链段的含量够有效增强杀菌分子与细菌的相互作用。作为优选，所述抗菌聚合物中，以摩尔百分比计，m+n＝20～40％，z＝60～80％，且m：n＝1：1～3；在该比例下，所述抗菌聚合物为非水溶性聚合物，提高疏水链段的比例可保证聚合物的稳定性，延长使用寿命。所述抗菌聚合物的数均分子量为2000～500000；分子量分布系数为1.01～2.5。所述抗菌聚合物的聚合温度为55～95℃。本专利技术还提供了所述抗菌聚合物的制备方法，包括：(1)共聚第一单体、第二单体和第三单体在引发剂的作用下发生共聚反应，得到共聚物；第一单体选自式(Ⅳ-1)～(Ⅳ-6)所示化合物中的至少一种，第二单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、烯丙基磺酸钠和甲基丙烯磺酸钠中的至少一种，第三单体的结构如式(Ⅴ)所示，R1、R5和R6的定义如前所述；(2)季胺化将共聚物溶于有机溶剂1中，加入C1～C6的烷基碘或C1～C6的烷基溴进行季胺化反应，得所述的抗菌聚合物。所述的引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)，所述引发剂的投加量为所有单体总摩尔量的0.2～10％，作为优选，所述引发剂的投加量为所有单体总摩尔量的0.3～2％。步骤(1)中，所述第二单体和第一单体的投加摩尔比为1：0.5～5；所述第三单体的投加摩尔量占所有单体总摩尔量的0～90％。作为优选，所述第二单体和第一单体的投加摩尔比为1：1～3；所述第三单体的投加摩尔量占所有单体总摩尔量的5～10％，在该比例下，所述抗菌聚合物为水溶性聚合物，该比例下的疏水链段含量够有效增强杀菌分子与细菌的相互作用。作为优选，所述第二单体和第一单体的投加摩尔比为1：1～3；所述第三单体的投加摩尔量占所有单体总摩尔量的60～80％；在该比例下，所述抗菌聚合物为非水溶性聚合物，该比例的疏水链段可保证聚合物的稳定性，延长使用寿命。步骤(1)中，所述共聚反应的温度为55～95℃，共聚反应的时间为10～20h。步骤(2)中，所述有机溶剂1为二氯甲烷、氯仿、甲苯等。步骤(2)中，C1～C6的烷基碘或C1～C6的烷基溴与中间体1的投加摩尔比为1～10：1。步骤(2)中，所述季胺化反应的温度为50～70℃，季胺化反应的时间为20～30h。进一步地，当所述第二单体为丙烯酸叔丁酯或甲基丙烯酸叔丁酯时，在步骤(2)后还需要进行脱保护反应，所述脱保护反应包括：将步骤(2)得到的产物溶于有机溶剂2中，加入三氟乙酸进行脱保护反应，得所述的抗菌聚合物。所述有机溶剂2为甲醇、氯仿等。所述脱保护反应中，三氟乙酸与步骤(2)得到的产物的投加摩尔比为1～5：1。本专利技术的另一目的是提供一种所述的血液相容性的抗菌聚合物在制备血液接触的抗菌材料中的应用。可通过调节所述抗菌聚合物疏水链段的比例，从而调节抗菌聚合物的水溶性。所述抗菌聚合物作为水溶性抗菌聚合物材料直接使用，或将所述抗菌聚合物配成喷涂液，喷涂或旋涂于基底上形成抗菌涂层。所述抗菌聚合物能有效抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)提供了一种简单的血液相容性的抗菌聚合物材料的制备方法(2)有效解决了季铵盐抗菌材料的血液相容性问题，并且很好得保留了该抗菌材料的杀菌特性。具体实施方式实施例1(1)将4-乙烯基吡啶170μL、甲基丙烯酸正丁酯1.13mL、甲基丙烯酸叔丁酯385μL和0.01816g引发剂偶氮二异丁腈AIBN溶解于5mL三氯甲烷溶液于聚合管中，经过冷冻-抽真空-溶解循环三次后除去反应液中的O2。然后将整个反应体系置于65℃的油浴锅中反应14h，反应液在石油醚中沉淀三次后真空干燥。(2)上一步所得产物再次溶解3mL在氯仿中，加入1.58mL碘甲烷后在65℃下反应24h。待反应结束后，在正己烷中沉淀三次真空干燥得到季胺化产物。(3)将上一步所得的产物溶解在甲醇中，加入3mL三氟乙酸在室温下反应6h后在正己烷中沉淀真空干燥得到所述抗菌聚合物。注意：1.AIBN使用之前要先纯化，具体方法是在乙醇中重结晶两次，然后真空干燥；2.所有单体在使用前分别通过减压蒸馏除去单体中的阻聚剂。所得抗菌聚合物的数均分子量为47000，分子量分布系数为1.54，聚合温度为65℃。(4)将0.01g抗菌聚合物溶解到5mL混合溶剂(甲醇：乙醇＝1：4(v/v))中配成浓度为2wt％的喷涂液，控制喷涂速度为40μL/min，喷涂时间为10分钟，得抗菌涂层。实验选择基底为PET和直径为14mm的圆形玻璃片。注意：1.喷涂液在使用之前应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种血液相容性的抗菌聚合物，其特征在于，所述抗菌聚合物具有如式(Ⅰ)所示结构的重复单元：

【技术特征摘要】
1.一种血液相容性的抗菌聚合物，其特征在于，所述抗菌聚合物具有如式(Ⅰ)所示结构的重复单元：其中，以摩尔百分比计，m+n＝10～100％，z＝0～90％，且m：n＝1：0.5～5；R1、R3、R5各自独立选自氢或甲基；R2为季铵盐类基团，选自式(Ⅱ-1)～(Ⅱ-6)所示基团中的至少一种：式(Ⅱ-1)～(Ⅱ-6)中，R7为C1～C6的烷基；R4选自式(Ⅲ-1)～(Ⅲ-2)所示基团中的至少一种：R6为直链C4～C18的烷基。2.根据权利要求1所述的血液相容性的抗菌聚合物，其特征在于，所述抗菌聚合物中，以摩尔百分比计，m+n＝90～95％，z＝5～10％，且m：n＝1：1～3。3.根据权利要求1所述的血液相容性的抗菌聚合物，其特征在于，所述抗菌聚合物中，以摩尔百分比计，m+n＝20～40％，z＝60～80％，且m：n＝1：1～3。4.根据权利要求1所述的血液相容性的抗菌聚合物，其特征在于，所述抗菌聚合物的数均分子量为2000～500000；分子量分布系数为1.01～2.5。5.根据权利要求1所述的血液相容性的抗菌聚合物，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：计剑，任科峰，凡小利，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33