异甘草酸在制备治疗高血压药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及医药领域，公开了一种异甘草酸在制备治疗高血压药物中的用途。异甘草酸镁能有效地降低高果糖饮食模型大鼠的高血压。本发明专利技术还涉及异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物作为制备治疗原发性高血压或继发性高血压或伴有代谢综合征的高血压的用途。

Use of ISO glycyrrhizic acid in preparing medicine for treating hypertension

The invention relates to the field of medicine, and discloses the use of ISO glycyrrhizic acid in preparing medicine for treating hypertension. Magnesium ISO glycyrrhizate can effectively reduce hypertension in high fructose diet rats. The invention also relates to the solvation of ISO glyoxalic acid and its salt or ISO glycyrrhizic acid and its salt as a use for the preparation of essential hypertension or secondary hypertension or hypertension with metabolic syndrome.

【技术实现步骤摘要】
异甘草酸在制备治疗高血压药物中的用途
本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物在制备治疗高血压药物中的用途。
技术介绍
高血压是最常见的心血管系统疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。高血压可引起心、脑、肾等许多器官产生疾病，其中以脑卒中和心肌梗死最常见，成为人类致残或死亡的主要危险因素。高血压分为原发性和继发性两大类。原发性高血压是最常见的高血压，约占所有高血压患者的90-95％。原发性高血压是一种多因素相关的疾病，影响原发性高血压发病的传统危险因素可分为不可改变的危险因素和可改变的危险因素。不可改变的危险因素包括种族、地理区域、家族史、年龄、性别、出生时体重等；可改变的危险因素包括生活习惯(饮食、饮酒、吸烟、避孕药)、健康状况(体重、血脂水平、尿酸、体力劳动、睡眠)、社会心理因素(社会经济地位、文化程度、精神应激)等。继发性高血压是病因明确并可通过祛除病因而治愈或缓解的高血压，约占高血压患者的5-10％。一旦被确诊，部分患者可通过手术治愈，即使不能手术治愈，也能针对病因进行正确合理的治疗，从而减少继发性高血压的并发症、致残率及病死率。代谢综合征是一种涉及多种代谢异常、与心血管病紧密联系的疾病状态，是一种由胰岛素抵抗引起的一系列生理和代谢紊乱，包括肥胖、血脂异常、高血压、高尿酸血症等多个心血管疾病的危险因素。高血压患者是代谢综合征的高发人群，同样代谢综合征患者也是高血压的高危人群。据报道，伴有代谢综合征的高血压患者相比于不伴有代谢综合征的高血压患者，他们患其他心血管疾病的风险高出一倍，死亡率也显著升高。因此，重视对高血压伴有代谢综合征患者的防治，对于降低其心血管疾病的风险具有特别重要的意义。然而，目前在临床上对于高血压伴有代谢综合征患者的治疗并不满意，一是达标要求高，很多患者的血压未能很好控制。在美国仅有36.8％的高血压患者血压得到很好的控制，而在中国的一项流行病调查中，规律服药的高血压患者血压达标率也仅为26.8％，对于代谢综合征患者，血压达标的难度则更大；二是降压药物的主要作用局限于对血压的控制，缺乏对患者伴有其他心血管危险因子的干预措施。因此，开发多环节、多途径综合地调节患者的血压过高和代谢综合征的药物，是目前药学研究的一个热点。异甘草酸镁是甘草酸单一的18α立体异构体镁盐，在中国专利“一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途”中(公开号CN1381463A)，公开了一种异甘草酸镁的生产方法和用途，工艺简单、经济适用、提高了天然甘草酸转化率，且产品质量上乘，它对人类肝病治疗具有十分积极现实的意义。研究表明，天然甘草酸(18β-glycyrrhizicacid,β-GA)能够抑制肾脏11-羟基类固醇脱氢酶(11β-OHSD2)，从而阻止皮质醇转化为可的松，使长期使用β-GA的患者引起伪醛固酮症(Pseudoaldosteronism，PA)，因而传统的甘草酸制剂常出现高血压、低血钾及水钠储留等不良反应。而单一α-构型的异甘草酸镁对11β-OHSD2作用弱，至今文献中未报道过其引起高血压的现象，故相较于前三代甘草酸制剂，异甘草酸镁的安全性高。此外，异甘草酸镁凝胶剂、透皮贴剂在治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他变态性皮肤病中均有应用，其滴鼻剂、喷雾剂也可以用于治疗过敏性鼻炎。但是，目前对于异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物在制备治疗高血压以及伴有代谢综合征的高血压药物中的用途尚未见报道。
技术实现思路
一方面，本申请提供一种异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物在制备治疗高血压药物中的用途。本申请所述异甘草酸为式Ⅰ所示化合物，其化学名为(18α,20β)-20-羧基-11-氧代-30-去甲齐墩果-12-烯-3β-基-2-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-α-D-吡喃葡萄糖苷醛酸。本申请所述的异甘草酸的盐包括异甘草酸与药学上可接受的碱形成的盐，例如异甘草酸与金属或非金属离子成盐的化合物，可以列举的有镁盐、铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和氨基酸盐。在一些实施方案中，所述的异甘草酸的盐为如式Ⅱ所示的镁盐，其中X为0.5-3，可以列举的有一镁盐、0.5镁盐、1.5镁盐。在一个具体的实施方案中，所述化合物为异甘草酸镁，如式Ⅲ所示。本申请所述的异甘草酸及其盐的溶剂合物为适合制药的溶剂合物，包括与有机溶剂或水形成的溶剂合物，在一些实施方案中，所述的溶剂合物为水合物。异甘草酸及其盐的溶剂合物可以列举的有一水合物、二水合物、三水合物、四水合物，在一些实施方案中，所述的溶剂合物为四水合物。在一些实施方案中，所述的异甘草酸及其盐的溶剂合物为异甘草酸镁的四水合物。本申请中所述的高血压包括原发性高血压或继发性高血压，在一些实施方案中，所述的高血压为原发性高血压。在一些实施方案中，所述的高血压为继发性高血压。在一些实施方案中，所述的高血压伴有代谢综合征。另一方面，本申请提供一种治疗高血压的方法，其中包括给予高血压患者治疗有效量的异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物。在一些实施方案中，所述的高血压是原发性高血压或继发性高血压或伴有代谢综合征的高血压。再一方面，本申请提供一种治疗高血压的药物组合物，其中包括至少一种异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述的药物组合物，可以是适用于非肠道注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适用于口服的形式，如药片(片剂)、胶囊、丸粒、粉剂、持续释放剂、溶液、悬浮液。再一方面，本申请提供一种试剂盒，其中包括含有异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物的药物组合物、说明书以及合适的包装。在一些实施例中，说明书涉及治疗高血压的方法，其中所述的高血压是原发性高血压或继发性高血压或伴有代谢综合征的高血压。在本申请的一个具体实施方案中，高果糖饮食诱导的高血压大鼠模型被用来评价异甘草酸镁的药理作用。其中异甘草酸镁的给药方式为腹腔注射，具体给药剂量分为低、中、高三个剂量(10、20和40mg/kg)。实验结果证实，各剂量的异甘草酸镁溶液均可改善高果糖饮食大鼠的高血压，显著降低血压水平(p<0.001)，异甘草酸镁低剂量给药组(10mg/kg)即可使血压基本恢复到与空白对照组相当的水平。而且在异甘草酸镁给药过程中，模型大鼠的体重无明显改变，说明异甘草酸镁的安全性较好，无明显毒副作用。作为抗高血压药物，异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物显示出了重大开发应用的前景，市场应用广泛，具有重大经济与社会效益。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，可按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，本文所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。实施例11.实验材料：1.1动物：雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(180-220g)。1.2饲养条件：室温22-24℃，相对湿度50-60％，每天12h/12h明暗交替(上午9：00至下午21：00开灯)。动物自由摄取实验动物饲料与饮用水。1.3试剂：异甘草酸镁(如式Ⅲ所示)溶于生理盐水中，配制成5mg/mL的浓度。2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物在制备治疗高血压药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.异甘草酸及其盐或异甘草酸及其盐的溶剂合物在制备治疗高血压药物中的用途。2.权利要求1所述的用途，其中异甘草酸的盐为异甘草酸与药学上可接受的碱形成的盐。3.权利要求1所述的用途，其中异甘草酸的盐为异甘草酸的镁盐、铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、氨基酸盐。4.权利要求1所述的用途，其中异甘草酸的盐为异甘草酸的一镁盐、0.5镁盐、1.5镁盐。5.权利要求1所述的用途，其中异甘草酸及其盐的溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾红梅，徐宏江，孔令东，宋伟，施伟，赵晓娟，杨颜滋，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32