一种直通合成阿莫西林的方法技术

本发明专利技术涉及一种直通法合成阿莫西林的方法，属于制药技术领域。本发明专利技术所述方法，脱酯液在青霉素酰化酶的作用下裂解为6‑APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，使得6‑APA与苯乙酸分离。对萃取水相进行曝气，脱除萃取水相中残留的二氯甲烷，然后萃取水相用大孔吸附树脂处理，去除萃取水相中残留的苯乙酸和色素。将过树脂后的流出液碱化，纳滤浓缩，将所得的纳滤浓缩液与D‑对羟基苯甘氨酸甲酯在阿莫西林合成酶的作用下合成阿莫西林。该工艺省去了6‑APA的结晶、洗涤和干燥步骤，提高了阿莫西林收率，降低了生产成本，适合于工业化应用。

【技术实现步骤摘要】
一种直通合成阿莫西林的方法
本专利技术涉及合成阿莫西林的方法，尤其涉及一种直通合成阿莫西林的方法，属于制药

技术介绍
阿莫西林的合成方法有化学法和酶法。由于化学法使用大量的有毒物质且反应条件比较苛刻，现已被反应条件温和及水相反应的酶法所替代。酶法合成阿莫西林的工艺过程为：6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯在青霉素G酰化酶的作用下合成阿莫西林，得到的阿莫西林粗品经过酸化、结晶、洗涤和干燥得到阿莫西林。可以使用含有6-APA和苯乙酸的裂解液经过萃取所得的萃取液替代6-APA固体进行阿莫西林的合成，取消6-APA的结晶、洗涤和干燥步骤，即直通法合成阿莫西林。关于直通法合成阿莫西林已进行过一些研究。中国专利(申请号：201410348904.3)报道了一种直通法合成阿莫西林的工艺，脱酯液经裂解后得到裂解液，裂解液经过纳滤浓缩以提高6-APA的浓度，得到的纳滤浓缩液用丁醇和醋酸正丁酯的混合物进行萃取，水相用大孔树脂处理，使得苯乙酸的浓度低于100ppm，然后用该水相与D-对羟基苯甘氨酸甲酯在合成酶的作用下合成阿莫西林。由青霉素脱酯液到阿莫西林的总收率为79.2％。中国专利(申请号：201510641504.6)报道了全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法。本专利技术中采用固定化青霉素G酰化酶(PGA-6)对青霉素G提取液进行裂解，底物浓度为18-25％，得到了高浓度的6-APA溶液，有利于后续阿莫西林的合成。得到的裂解液经过酸化，使得苯乙酸和6-APA得以分离。将含有6-APA的水相用F-Z-001大孔吸附树脂处理，进一步去除该水相中的苯乙酸，减少了苯乙酸对青霉素酰化酶的抑制作用。将所得的树脂解吸液加水稀释，使得6-APA的浓度为8％，然后该溶液与D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶液在固定化阿莫西林合成酶的作用下合成阿莫西林。该方法全过程为水相反应，从青霉素G提取液到阿莫西林的总收率为81-83％。上述专利所报道的直通合成阿莫西林的方法，存在如下不足：(1)青霉素裂解液不进行苯乙酸和6-APA的分离直接进行纳滤浓缩，需要使用高压纳滤，常规纳滤存在处理效果较差的现象。使用高压纳滤使得处理过程的能耗增加。(2)裂解液直接酸化，使得裂解液中的苯乙酸和其他杂质同时析出，对苯乙酸的产品质量不利。(3)裂解液用丁醇和醋酸正丁酯萃取后，并没有对溶媒进行脱除，残留的溶媒可能会对阿莫西林合成酶的酶活产生不利影响。除了上述专利直通法合成阿莫西林的不足，直通法合成阿莫西林还存在以下问题：(1)裂解液经萃取后得到的6-APA溶解液中存在苯乙酸残留，苯乙酸对阿莫西林合成酶存在抑制作用。(2)在用酶法制备6-APA的过程中，现有的固定化青霉素酰化酶适应的底物浓度低，导致裂解液中6-APA浓度低，最终使得萃取得到的水相中6-APA浓度低，不利于后续阿莫西林合成收率的提高。(3)由脱酯液(青霉素发酵液经过过滤、萃取、脱色、水洗、碱化和脱酯步骤所得的含有青霉素G的溶液)制备6-APA，在萃取过程中所得的萃取水相中含有一定量的有色杂质，会对后续所合成的阿莫西林的产品质量产生影响。
技术实现思路
为克服现有技术之缺陷，本专利技术提供一种直通合成阿莫西林的方法，该方法具有产品质量好、收率高和易于产业化等优点。本专利技术所述技术问题是由以下技术方案实现的。一种直通合成阿莫西林的方法，包括如下步骤：1.一种直通合成阿莫西林的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)脱酯液裂解取一定量脱酯液，青霉素效价为150000-300000u/mL，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.11Mu/十亿青霉素效价，开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃，在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液；(2)萃取将步骤(1)所得的裂解液进行降温，当温度降至2-10℃，向裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加量为裂解液体积的30-100％，搅拌条件下，加入20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；(3)二氯甲烷脱除控制步骤(2)所得萃取水相的温度为2-8℃，进行曝气，曝气时间为10-30min，去除萃取水相中残留的二氯甲烷；(4)大孔吸附树脂处理将(3)中所得的水相过大孔吸附树脂处理，所用大孔吸附树脂为LXT-036、LXT-053或LXT-081，料液过树脂过程中控制料液温度为2-8℃，过料流速为2-9BV/h，收集流出液，过料结束后，用温度为2-8℃的纯化水进行顶洗，顶洗流速为2-9BV/h，收集顶洗液；(5)树脂再生将过完料液后的树脂柱用质量分数为2-8％的氢氧化钠溶液再生，氢氧化钠溶液流速为2-5BV/h，用氢氧化钠溶液洗涤至流出液为无色，然后用纯化水进行顶洗，纯化水进料流速为2-5BV/h，顶洗至顶洗液的pH＝7为止；(6)碱化将上述(4)中所得的流出液和顶洗液混合，向其中加入10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-7.5，得碱化液；(7)纳滤浓缩将步骤(6)所得的碱化液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为2-10℃，浓缩倍数为3.0-4.5倍，纳滤膜的截留分子量≤200，得纳滤浓缩液；(8)酶合成取步骤(7)所得的纳滤浓缩液，向其中加入一定量的D-对羟基苯甘氨酸甲酯，所加D-对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1.02-1.20：1，将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.0-1.8倍，开启搅拌，控制料液温度为15-21℃，用6-10％氨水和10-20％盐酸控制料液的pH为6.10-6.40，反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；(9)酸化溶解在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.2，使阿莫西林完全溶解，得阿莫西林溶解液；(10)结晶在降温条件下，向阿莫西林溶解液中加入6-10％氨水，控制料液pH为4.8-5.2，在降温的条件下养晶90-120min，得阿莫西林结晶液；(11)抽滤、洗涤和干燥对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40-60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉。上述一种直通合成阿莫西林的方法，所述步骤(1)中，裂解时青霉素钾的浓度为8-10％，裂解时控制料液的pH为8.0-8.2，控制料液的温度为28-32℃。上述一种直通合成阿莫西林的方法，所述步骤(2)中，萃取过程中二氯甲烷的加入体积量与裂解液的体积相等，所用盐酸浓度为30％。上述一种直通合成阿莫西林的方法，所述步骤(3)中，曝气时间为30min。上述一种直通合成阿莫西林的方法，所述步骤(4)中，所用大孔吸附树脂优选LXT-036树脂，过料流速为7-9BV/h，顶洗流速为2-5BV/h。上述一种直通合成阿莫西本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种直通合成阿莫西林的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)脱酯液裂解取一定量脱酯液，青霉素效价为150000‑300000u/mL，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6‑12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150‑160u/g，加酶量为0.11Mu/十亿青霉素效价，开启搅拌，向料液中加入2.5‑3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80‑8.50，控制反应温度为27‑35℃，在不加氨水的条件下，料液的pH在5‑10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液；(2)萃取将步骤(1)所得的裂解液进行降温，当温度降至2‑10℃，向裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加量为裂解液体积的30‑100％，搅拌条件下，加入20‑30％盐酸，调节料液的pH为0.8‑1.5，搅拌，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；(3)二氯甲烷脱除控制步骤(2)所得萃取水相的温度为2‑8℃，进行曝气，曝气时间为10‑30min，去除萃取水相中残留的二氯甲烷；(4)大孔吸附树脂处理将(3)中所得的水相过大孔吸附树脂处理，所用大孔吸附树脂为LXT‑036、LXT‑053或LXT‑081，料液过树脂过程中控制料液温度为2‑8℃，过料流速为2‑9BV/h，收集流出液，过料结束后，用温度为2‑8℃的纯化水进行顶洗，顶洗流速为2‑9BV/h，收集顶洗液；(5)树脂再生将过完料液后的树脂柱用质量分数为2‑8％的氢氧化钠溶液再生，氢氧化钠溶液流速为2‑5BV/h，用氢氧化钠溶液洗涤至流出液为无色，然后用纯化水进行顶洗，纯化水进料流速为2‑5BV/h，顶洗至顶洗液的pH＝7为止；(6)碱化将上述(4)中所得的流出液和顶洗液混合，向其中加入10‑20％氨水，调节料液的pH为6.5‑7.5，得碱化液；(7)纳滤浓缩将步骤(6)所得的碱化液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为2‑10℃，浓缩倍数为3.0‑4.5倍，纳滤膜的截留分子量≤200，得纳滤浓缩液；(8)酶合成取步骤(7)所得的纳滤浓缩液，向其中加入一定量的D‑对羟基苯甘氨酸甲酯，所加D‑对羟基苯甘氨酸甲酯与6‑APA的摩尔比为1.02‑1.20：1，将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6‑APA重量的1.0‑1.8倍，开启搅拌，控制料液温度为15‑21℃，用6‑10％氨水和10‑20％盐酸控制料液的pH为6.10‑6.40，反应过程中检测料液中6‑APA的浓度，当6‑APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；(9)酸化溶解在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入20‑30％盐酸，调节料液的pH为0.8‑1.2，使阿莫西林完全溶解，得阿莫西林溶解液；(10)结晶在降温条件下，向阿莫西林溶解液中加入6‑10％氨水，控制料液pH为4.8‑5.2，在降温的条件下养晶90‑120min，得阿莫西林结晶液；(11)抽滤、洗涤和干燥对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40‑60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉。...

【技术特征摘要】
1.一种直通合成阿莫西林的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)脱酯液裂解取一定量脱酯液，青霉素效价为150000-300000u/mL，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为6-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.11Mu/十亿青霉素效价，开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃，在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液；(2)萃取将步骤(1)所得的裂解液进行降温，当温度降至2-10℃，向裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加量为裂解液体积的30-100％，搅拌条件下，加入20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；(3)二氯甲烷脱除控制步骤(2)所得萃取水相的温度为2-8℃，进行曝气，曝气时间为10-30min，去除萃取水相中残留的二氯甲烷；(4)大孔吸附树脂处理将(3)中所得的水相过大孔吸附树脂处理，所用大孔吸附树脂为LXT-036、LXT-053或LXT-081，料液过树脂过程中控制料液温度为2-8℃，过料流速为2-9BV/h，收集流出液，过料结束后，用温度为2-8℃的纯化水进行顶洗，顶洗流速为2-9BV/h，收集顶洗液；(5)树脂再生将过完料液后的树脂柱用质量分数为2-8％的氢氧化钠溶液再生，氢氧化钠溶液流速为2-5BV/h，用氢氧化钠溶液洗涤至流出液为无色，然后用纯化水进行顶洗，纯化水进料流速为2-5BV/h，顶洗至顶洗液的pH＝7为止；(6)碱化将上述(4)中所得的流出液和顶洗液混合，向其中加入10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-7.5，得碱化液；(7)纳滤浓缩将步骤(6)所得的碱化液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为2-10℃，浓缩倍数为3.0-4.5倍，纳滤膜的截留分子量≤200，得纳滤浓缩液；(8)酶合成取步骤(7)所得的纳滤浓缩液，向其中加入一定量的D-对羟基苯甘氨酸甲酯，所加D-对羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭军臣，刘钊，陈顺记，郭建明，张鸿宾，韩贺东，周颖，
申请(专利权)人：内蒙古常盛制药有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古,15