一种顺式‑3‑羟基环丁基甲酸的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，公开了一种顺式‑3‑羟基环丁基甲酸的合成方法，合成步骤包括采用合适的还原剂将3‑羰基‑环丁烷甲酸酯(C1‑C6烷基酯)高效立体选择性的还原成单一顺式3‑羟基‑环丁烷甲酸酯，经水解反应后最终得到单一顺式3‑羟基‑环丁烷甲酸。本发明专利技术的合成方法原料易得、反应条件温和，立体选择性好，收率较高；而且后处理及纯化都容易操作，适用于工业放大生产。

A method for synthesizing CIS 3 hydroxy cyclobutyl formic acid

The invention belongs to the field of organic synthesis and discloses a method for synthesizing CIS 3 hydroxyl butyl benzoic acid, the synthesis steps include using a suitable reducing agent 3 carbonyl cyclobutane carbamate (C1 C6 alkyl ester), stereoselective reduction into a single CIS 3 hydroxyl cyclobutane formate by hydrolysis after single CIS 3 hydroxyl cyclobutane formic acid to obtain the final. The synthetic method of the invention is easy to get raw material, mild reaction condition, good stereoselectivity, high yield, and post-processing and purification are easy to operate. It is suitable for industrial amplification production.

【技术实现步骤摘要】
一种顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法。
技术介绍
顺式-3-羟基环丁基甲酸是一种重要的医药中间体，因其具有独特的立体化学结构性质(环丁基单元和顺式结构)，普遍运用于医药领域。如合成各种抑制剂，比如CXCR2抑制剂，CETP抑制剂，CDK9抑制剂等。目前没有文献报告顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其中间体顺式-3-羟基环丁基羧酸酯的报道也较少。常用的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯的合成路线，以甲酯为例：一般用硼氢化钠还原3-羰基-环丁烷甲酸酯，立体选择性不高，会同时生成顺式和反式的产物(相对比例为2-3:1)，收率不高，需要柱层析分离得到，由此不易放大生产，进而影响后续顺式-3-羟基环丁基甲酸的生产。对于该合成路线，目前尚无解决方案用于提高顺式产物的收率。类似的乙酯和叔丁酯的合成同样存在上述问题。或以丙二酸二异丙酯为原料，经关环和还原得到，整体收率不高，不利于工厂的放大。因此需要开发一条收率高，立体选择性高和适合于放大生产的顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成路线。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种顺式‑3‑羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述顺式‑3‑羟基环丁基甲酸按照如下反应路线合成：

【技术特征摘要】
1.一种顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述顺式-3-羟基环丁基甲酸按照如下反应路线合成：其中，式Ⅰ化合物为3-羰基-环丁烷甲酸酯，顺式-Ⅱ化合物为顺式-3-羟基环丁基甲酸酯；其中R代表C原子数为1-6的直链状、支链状烷基，式Ⅰ化合物和顺式-Ⅱ化合物中的R表示相同；所述合成方法包括如下步骤：(1)以式Ⅰ化合物3-羰基-环丁烷甲酸酯为原料，通过还原反应，即可得到单一的顺式-Ⅱ化合物顺式-3-羟基环丁基甲酸酯；(2)将步骤(1)得到的顺式-Ⅱ化合物经水解得到单一的顺式-Ⅲ化合物，即产品顺式-3-羟基环丁基甲酸。2.根据权利要求1所述的顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述R选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基中的一种。3.根据权利要求1所述的顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的具体过程为：将式Ⅰ化合物3-羰基-环丁烷甲酸酯溶于有机溶剂中，降温至-78～-60℃后，滴加含还原剂的有机溶液，滴加完成后进行保温反应，TLC检测反应完全后，滴加稀盐酸淬灭反应，并控制温度在0℃左右，加入乙酸乙酯稀释并搅拌30min，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液分液，用乙酸乙酯萃取水相，合并所有有机相，干燥浓缩后得到淡黄色液体顺式-Ⅱ化合物。4.根据权利要求3所述的顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：米涛冉，樊俭俭，熊诗传，巫循伟，
申请(专利权)人：上海毕路得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31