具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑取代苯并二氮卓2‑酮类化合物及其超临界制备方法，属于医药中间体合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：一种4‑取代苯并二氮卓2‑酮类化合物，具有如下结构：

With 4 anti platelet aggregation activity of substituted benzene and two nitrogen Zhuo 2 ketone compound and supercritical preparation method

The invention discloses a 4 substituted benzene and two nitrogen Zhuo 2 Supercritical ketone compound and its preparation method, which belongs to the technical field of the synthesis of pharmaceutical intermediates. Key points of the technical scheme of the invention is that a 4 substituted benzene and two nitrogen Zhuo 2 ketone compound, has the following structure:

【技术实现步骤摘要】
具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法
本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法。
技术介绍
苯并二氮卓结构具有广泛的生理活性和药理作用，是目前药物化学领域研究的热点。苯并二氮卓类化合物具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛等作用，在医学上常用于镇静剂和治疗心血管疾病的的药物。超临界流体(supercriticalfluidSCF)是指处于临界温度和临界压力以上的流体,具有独特的物理化学性质,兼具气体和液体的优点：粘度小近似于气体、密度大接近于液体、扩散系数是液体的几十倍甚至上百倍,因此它具有很强的溶解能力和良好的流动性及传递性,在临界点附近对温度和压力的变化非常敏感。常用的超临界流体有CO2、NH3、CH3OH、C2H5OH等。相比于传统有机合成方法，超临界流体具有操作条件温和、催化剂可回收、绿色环保等特点。本研究利用超临界流体设计合成了一种4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物，该路线具有操作简单、收率高的特点，通过巧妙的方法活化了羰基邻位碳原子，使其上面的氢容易被取代，并且使羰基能够很快被还原回原样，具有良好的工业前景，并对所得到的化合物进行了抗血小板聚集活性检测。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物及其超临界制备方法。一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物结构如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、或环己基。一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法，其特征在于具体步骤为：A、苯胺与特戊酰氯在超临界CO2中发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺；N-苯基三甲基乙酰胺在超临界CH3OH下与4-吡啶甲醛发生加成反应得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；B、N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺在超临界CO2中被氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基，得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下下脱去叔丁酰基得到2-(4-哌啶酮基)苯胺；C、2-(4-哌啶酮基)苯胺在DCC作用下与Boc氨基乙酰氯在超临界CH3OH中发生取代反应生成N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；D、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl在THF中反应，脱去Boc基团的同时成盐得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；E、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在超临界CO2中，发生酮胺缩合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮桌-2(3H)-酮；F、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮桌-2(3H)-酮与在超临界CO2中发生缩合反应生成化合物G、化合物与碘代化合物在超临界CH3OH中发生取代和脱去反应得到化合物进一步限定，步骤A的具体过程为：在超临界反应釜中加入苯胺、特戊酰氯和碳酸钾，通入超临界CO2于30℃、20MPa搅拌反应30min，反应完全后体系内加入氯仿，搅拌后离心，有机相浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺；把所得到的N-苯基三甲基乙酰胺和4-吡啶甲醛加入超临界反应釜中，通入超临界CH3OH于220℃、15MPa搅拌反应2h，反应完全后体系内加入乙酸乙酯，搅拌后离心，有机相浓缩得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。进一步限定，步骤B的具体过程为：在超临界反应釜中加入N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺，通入氧气1MPa和超临界CO2于40℃、13MPa搅拌反应1h，反应完全后体系内加入乙酸乙酯，搅拌后离心，有机相浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；把所得到的N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和盐酸的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，再用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到2-(4-哌啶酮基)苯胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。进一步限定，步骤C的具体过程为：在超临界反应釜中加入2-(4-哌啶酮基)苯胺、Boc氨基乙酰氯和DCC，通入超临界CH3OH于240℃、10MPa搅拌反应1h，反应完全后体系内加入氯仿，搅拌过滤后再分别用10％的HCl溶液和饱和碳酸钠溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺粗品，再经柱层析分离得到纯品。进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应瓶中，把N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺加入到含有4MHCl的THF中，在室温条件下搅拌反应2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐。进一步限定，步骤E的具体过程为：在超临界反应釜中加入N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐、甲醇钠和甲醇，通入超临界CO2于30℃、8MPa搅拌反应1h，反应完全后体系内加入水和二氯甲烷，搅拌后离心，有机相浓缩后得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮桌-2(3H)-酮。进一步限定，步骤F的具体过程为：在超临界反应釜中加入5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮桌-2(3H)-酮、和四氯化碳，再加入定量的弱酸性催化剂以避免酰胺的水解，通入超临界CO2于30℃、8MPa～20MPa搅拌反应2h～4h，反应完全后体系内加入一定量的水(1eq)，然后把反应液缓慢滴加到冰正庚醇溶液中，有固体析出，抽滤得到化合物所述的能够避免酰胺的水解的弱酸性催化剂为磷钨酸，硅钨酸，磷钼酸或ZrO2-TiO2。进一步限定，步骤G的具体过程为：在超临界反应釜中加入碘代烷基化合物和二氯甲烷，通入超临界CH3OH于240℃、10MPa搅拌反应2h，反应完全后蒸出溶剂，加入一定量的冰水，有大量固体析出，抽滤得到化合物具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在超临界反应釜中加入苯胺(10g,0.107mol)、特戊酰氯(14.24g,0.118mol)和碳酸钾(1.38g,0.01mol)，通入超临界CO2于30℃、20MPa搅拌反应30min，反应完全后体系内加入氯仿50mL，搅拌后离心，有机相浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺(19g,yield:99.63％).MS(ESI)m/z:177.1(M+H+).HNMR:(CDCl3)δ7.35(brs,1H,NH),7.53(d,J＝8Hz,2H,Ar-H),7.31(t,J＝8Hz,2H,Ar-H),7.09(t,J＝4Hz,1H,Ar-H),1.35(s,9H).实施例2在超临界反应釜中加入N-苯基三甲基乙酰胺(10g,0.056mol)和4-吡啶甲醛10g，通本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗血小板聚集活性的4‑取代苯并二氮卓2‑酮类化合物，其特征在于其分子结构式为：

【技术特征摘要】
1.具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物，其特征在于其分子结构式为：其中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、或环己基。2.一种权利要求1所述的具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法，其特征在于具体步骤为：A、苯胺与特戊酰氯在超临界CO2中发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺；N-苯基三甲基乙酰胺在超临界CH3OH下与4-吡啶甲醛发生加成反应得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；B、N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺在超临界CO2中被氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基，得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下下脱去叔丁酰基得到2-(4-哌啶酮基)苯胺；C、2-(4-哌啶酮基)苯胺在DCC作用下与Boc氨基乙酰氯在超临界CH3OH中发生取代反应生成N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；D、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl在THF中反应，脱去Boc基团的同时成盐得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；E、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在超临界CO2中，发生酮胺缩合得到5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮桌-2(3H)-酮；F、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮桌-2(3H)-酮与在超临界CO2中发生缩合反应生成化合物G、化合物与碘代化合物在超临界CH3OH中发生取代和脱去反应得到化合物3.根据权利要求2所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在超临界反应釜中加入苯胺、特戊酰氯和碳酸钾，通入超临界CO2于30℃、20MPa搅拌反应30min，反应完全后体系内加入氯仿，搅拌后离心，有机相浓缩得到N-苯基三甲基乙酰胺；把所得到的N-苯基三甲基乙酰胺和4-吡啶甲醛加入超临界反应釜中，通入超临界CH3OH于220℃、15MPa搅拌反应2h，反应完全后体系内加入乙酸乙酯，搅拌后离心，有机相浓缩得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺的粗品，再经柱层析分离得到纯品。4.根据权利要求2所述的一种具有抗血小板聚集活性的4-取代苯并二氮卓2-酮类化合物的超临界制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在超临界反应釜中加入N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺，通入氧气1MPa和超临界CO2于40℃、13MPa搅拌反应1h，反应完全后体系内加入乙酸乙酯，搅拌后离心，有机相浓缩得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；把所得到的N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺加入到乙醇和盐酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛龙飞，雷艳生，梁鹏，刘国锋，
申请(专利权)人：河南龙湖生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41