一种雷迪帕维关键中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雷迪帕维关键中间体LD‑J，公开了一种雷迪帕维关键中间体LD‑J的结构，还公开了一种雷迪帕维关键中间体LD‑J的制备方法，包括如下步骤：(A1)LD‑G制备；(A2)LD‑H制备；(A3)LD‑I制备；(A4)格式试剂的制备；(A5)LD‑J制备。本发明专利技术的优点在于：工艺成熟稳定，产品质量稳定，生产工艺安全可靠，适合工业化生产。

A key intermediate of reddys Pavel and preparation method thereof

The invention discloses a Reddy Pavel key intermediate LD J, discloses a Reddy Pavel key intermediate LD J, also discloses a preparation method of key intermediate LD Leidi Pavel J, which comprises the following steps: (A1) LD G preparation; (A2) LD H preparation; (A3) LD I preparation; (A4) format reagent preparation; (A5) LD J preparation. The advantages of the invention are as follows: the process is mature and stable, the quality of the product is stable, the production process is safe and reliable, and it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种雷迪帕维关键中间体及其制备方法
本专利技术涉及原料药和中间体制备
，特别涉及一种雷迪帕维中间体的制备方法。
技术介绍
雷迪帕维(又称索非布韦)主要用于治疗丙型肝炎感染。丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎或丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，共约1.8亿人。在美国丙肝患者大约有320万人。HCV感染主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，感染以后导致肝脏发炎以致肝功能下降甚至衰竭，病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。大多数的丙肝患者感染以后很久才发现肝损伤症状。感染20至30年有10％～20％的患者发展为肝硬化，1％-5％患者会因发生肝细胞癌(HCC)死亡。而且肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸，腹腔积液，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率会急剧下降。Harvoni是吉利德抗丙肝重磅产品Sovaldi(通用名：sofosbuvir索非布韦)和固定剂量的蛋白酶NS5A抑制剂ledipasvir的复方组合。Harvoni是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。支持FDA批准Harvoni的关键数据主要来自3个共有1518例患者参与的3期临床实验。这些患者有之前未接受过治疗的，也包括之前接受过治疗但疗效不佳并且含有肝硬化的患者。受试者随机分为Harvoni单药治疗组或和利巴韦林联合用药组。一级观察终点是治疗12周后持续病毒学应答率(SVR12)。结果发现，第一个3期实验有94％的之前未接受过治疗的患者在治疗8周后获得持续病毒学应答，而且疗程延长到12周后持续病毒学应答率增加至96％。第二个含有部分肝硬化患者的3期临床实验在治疗12周后取得99％的持续病毒学应答率。第三个临床实验评价之前接受过治疗但没有应答，并且包括一些肝硬化的患者。经过12和24周的Harvoni治疗分别有94％和99％的患者获得持续病毒学应答。这些实验中常见的副作用是疲劳和头痛。雷迪帕维中间体是专利保护到期的品种，国内的工艺技术尚不完善。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种雷迪帕维关键中间体及其制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：提供一种雷迪帕维关键中间体LD-J，具有如下所示的结构：为实现上述目的，本专利技术还提供如下技术方案：一种雷迪帕维关键中间体LD-J的制备方法，包括如下步骤：(1)LD-G制备(2)LD-H制备(3)LD-I制备(4)格式试剂的制备(5)LD-J制备作为本专利技术的优选方式之一，步骤(1)的具体步骤为：向反应釜中加入LD-SM2、N-甲基吡咯烷酮，搅拌至溶解，分批量加入溴化试剂N-溴代丁二酰亚胺，然后加入催化剂过氧化苯甲酰，控制反应温度在60-70℃，搅拌反应7-9小时，HPLC监控反应完成,降温至18-22℃，加入水，分层，下层液体加入甲醇有大量固体析出，离心烘干得白色固体LD-G。作为本专利技术的优选方式之一，步骤(2)的具体步骤为：将LD-G和乙酸加入反应釜中，加热至40-45℃，并且搅拌25-35分钟，溶清，调节反应釜温度至20-30℃后，加入18-22％硫酸，接着加入碘，碘酸钾，将反应液在56-60℃下加热3.5-4.5h，HPLC监控反应完成，然后将反应液冷却至20-25℃，将8-10％的亚硫酸钠溶液加入反应混合物中，保持温度在20-30℃，继续搅拌0.5-1.5h，离心，滤饼用水淋洗，干燥，得到固体产物LD-H。作为本专利技术的优选方式之一，步骤(3)的具体步骤为：将反应釜中加入四氢呋喃、LD-H、N－氟代苯磺酰亚胺(NFSI)，搅拌使固体溶解，氮气置换3次，在氮气保护下，将反应液降温至-75-(-65)℃，温度保持在低于-55℃以下滴加丁基锂的正己烷溶液(1.0M)，滴毕，控制内部温度-60℃以下，继续反应1.5-2h(HPLC监控反应完成)，加入甲醇淬灭反应，调整温度至-22-(-18)℃后，HPLC分析显示出过量的N－氧代苯碳酰亚胺完全消耗，将温度调节至0-2℃，加入正己烷，继续搅拌20-30分钟，过滤，用正己烷淋洗滤饼，将滤液在28℃以下真空浓缩至2.5-3.0体积，加入二氯甲烷，加热回流40-60分钟，将混合物浓缩至3.5-4.5体积，加入另外的甲醇，并且溶液再次浓缩至3.5-4.5体积，降温，过滤，并且用甲醇淋洗两次，干燥，得到固体的产物LD-I。作为本专利技术的优选方式之一，步骤(4)的具体步骤为：向反应釜中加入四氢呋喃，镁屑，加热到45-55℃，温度稳定后，加入含THF和异丙基氯的溶液，继续搅拌至有明显升温；继续滴加含THF和异丙基氯的混合液，滴毕，继续保温45-55℃搅拌3-4h，降温后该溶液直接装桶用于下一步。作为本专利技术的优选方式之一，步骤(5)的具体步骤为：将反应釜中加入LD-I和四氢呋喃；氮气置换3次，在氮气保护下，将溶液冷却至-12-(-8)℃，缓慢加入2N异丙基氯化镁的THF溶液，所得反应液在-12-(-8)℃下搅拌1-2h，直至反应完全，将2－氯－N－甲氧基－N－甲基乙酰胺溶解于甲基叔丁基醚中，然后将2－氯－N－甲氧基－N－甲基乙酰胺溶液缓慢加入反应釜中，滴加时保持内部温度在-10℃至0℃，滴毕，将内部温度调至0-2℃，继续搅拌2h，反应完成后，加入1N盐酸，分层，并且用甲基叔丁基醚萃取水层，合并有机层，减压浓缩至10体积，调整温度至20-25℃，并且搅拌1.5-2.5h，离心，并且用异丙醇洗涤滤饼，干燥，得到固体的产物LD-J。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：工艺成熟稳定，产品质量稳定，生产工艺安全可靠，适合工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术的技术方案作进一步详细地说明。实施例1一种雷迪帕维关键中间体LD-J的制备方法，包括如下步骤：(1)LD-G制备合成流程：制备步骤：向反应釜中加入LD-SM2、N-甲基吡咯烷酮，搅拌至溶解，分批量加入溴化试剂N-溴代丁二酰亚胺，然后加入催化剂过氧化苯甲酰，控制反应温度在60℃，搅拌反应7小时，HPLC监控反应完成,降温至18℃，加入水，分层，下层液体加入甲醇有大量固体析出，离心烘干得白色固体LD-G；(2)LD-H制备合成流程：制备步骤：将LD-G和乙酸加入反应釜中，加热至40℃，并且搅拌25分钟，溶清，调节反应釜温度至20℃后，加入18％硫酸，接着加入碘，碘酸钾，将反应液在56℃下加热3.5h，HPLC监控反应完成，然后将反应液冷却至20℃，将8％的亚硫酸钠溶液加入反应混合物中，保持温度在20℃，继续搅拌0.5h，离心，滤饼用水淋洗，干燥，得到固体产物LD-H；(3)LD-I制备合成流程：制备步骤：将反应釜中加入四氢呋喃、LD-H、N－氟代苯磺酰亚胺(NFSI)，搅拌使固体溶解，氮气置换3次，在氮气保护下，将反应液降温至-75℃，温度保持-60℃以下滴加丁基锂的正己烷溶液(1.0M)，滴毕，控制内部温度-60℃，继续反应1.5(HPLC监控反应完成)，加入甲醇淬灭反应，调整温度至-22℃后，HPLC分析显示出过量的N－氧代苯碳酰亚胺完全消耗，将温度调节至0℃，加入正己烷，继续搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雷迪帕维关键中间体LD‑J，其特征在于，具有如下所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种雷迪帕维关键中间体LD-J，其特征在于，具有如下所示的结构：2.一种权利要求1所述的一种雷迪帕维关键中间体LD-J的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)LD-G制备(2)LD-H制备(3)LD-I制备(4)格式试剂的制备(5)LD-J制备3.根据权利要求2所述的一种雷迪帕维关键中间体LD-J的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体步骤为：向反应釜中加入LD-SM2、N-甲基吡咯烷酮，搅拌至溶解，分批量加入溴化试剂N-溴代丁二酰亚胺，然后加入催化剂过氧化苯甲酰，控制反应温度在60-70℃，搅拌反应7-9小时，HPLC监控反应完成,降温至18-22℃，加入水，分层，下层液体加入甲醇有大量固体析出，离心烘干得白色固体LD-G。4.根据权利要求2所述的一种雷迪帕维关键中间体LD-J的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体步骤为：将LD-G和乙酸加入反应釜中，加热至40-45℃，并且搅拌25-35分钟，溶清，调节反应釜温度至20-30℃后，加入18-22％硫酸，接着加入碘，碘酸钾，将反应液在56-60℃下加热3.5-4.5h，HPLC监控反应完成，然后将反应液冷却至20-25℃，将8-10％的亚硫酸钠溶液加入反应混合物中，保持温度在20-30℃，继续搅拌0.5-1.5h，离心，滤饼用水淋洗，干燥，得到固体产物LD-H。5.根据权利要求2所述的一种雷迪帕维关键中间体LD-J的制备方法，其特征在于，步骤(3)的具体步骤为：将反应釜中加入四氢呋喃、LD-H、N－氟代苯磺酰亚胺(NFSI)，搅拌使固体溶解，氮气置换3次，在氮气保护下，将反应液降温至-75-(-65)℃，温度保持在低于-55℃以下滴加丁基锂的正己烷溶液(1.0M)，滴毕，控制内部温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜小鹏，许良志，胡志刚，何大荣，钱祝进，何勇，刘庄子，
申请(专利权)人：安徽诺全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34