包含单糖烷基单缩醛或单糖烷基单醚的异构体混合物的抗菌组合物制造技术

本发明专利技术涉及杀菌或抑菌组合物，其包含单糖烷基单醚或单糖烷基单缩醛的异构体混合物；其在治疗或预防革兰氏阳性细菌感染中的用途；还涉及该组合物作为外部使用的卫生学或皮肤病学产品的用途和用于消毒表面的方法。

An antibacterial composition consisting of a mixture of isomers of monosaccharide alkyl Monal or monosaccharide alkyl monoethers

The present invention relates to a bactericidal or bacteriostatic composition comprising alkyl ether or alkyl monosaccharide single monosaccharide monoacetal isomeric mixture; its use in the treatment or prevention of gram positive bacterial infection; also relates to the use of the composition as the external use of hygiene or dermatological products and methods for disinfecting surfaces.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含单糖烷基单缩醛或单糖烷基单醚的异构体混合物的抗菌组合物
本专利技术涉及杀菌或抑菌组合物(其包含单糖烷基单醚或单糖烷基单缩醛的位置异构体混合物)、其治疗或预防革兰氏阳性细菌感染的用途、其作为外用卫生学或皮肤病学产品的用途和用于消毒表面的方法。
技术介绍
抗菌化合物被定义为可以抑制或阻止微生物生长或杀死它们的分子。在这种情况下，它们通常用于预防或治疗人和动物感染，以及在农产品行业中防止致病菌在食物中的繁殖。抗菌化合物的广泛使用有利于抗性病原体的出现。已获得针对使用最广泛的抗菌化合物的抗性机制的细菌的传播是越来越令人担忧的主要公共卫生问题(J.S.Bradley等人，LancetInfect.2007年12月；7:68-78)。作为示例，已经分离了许多针对最致病葡萄球菌属(即金黄色葡萄球菌)的抗生素具有抗性的菌株。葡萄球菌感染占严重感染的比例很高。此外，几乎一半的医院感染据报与葡萄球菌有关。可以提及对常用抗生素具有抗性的许多粪肠球菌或屎肠球菌菌株。尽管它们的毒性较小，尤其是相比于葡萄球菌，但是越来越多的多抗性肠球菌菌株以及最近流行的对糖肽具有抗性的肠球菌已被鉴定出来，所述糖肽是针对这一细菌家族的抗生素。已经描述了另一种抗生素抗性(antibioresistance)的现象，其可能不仅与过量使用抗生素有关，还与食物储存方法有关。因此，例如，已经显示单核细胞增多性李斯特菌在经历渗透压应激后、在低温或酸性介质中对抗生素更具抗性(AnasA等人，(2015)FoodMicrobiology，第46卷，四月，第154-160页)。也就是说，人的污染物来自食物。另外，虽然比较少见，但人李斯特菌病是严重感染，死亡率估计为50％。因此，可能由食品的现代储存或处理方法引起的单核增生性李斯特菌中出现抗生素耐药性对公共卫生构成严重威胁。尽管在抗生素耐药性中通常同时涉及多种机制，但通常将其分为三类：(a)抗生素渗入细菌的缺乏；(b)通过细菌酶系统灭活或排泄抗生素；(c)细菌靶标和抗生素之间亲和力的缺乏。这三种抗性机制类别具有结构成分，即所使用的机制依赖于所涉及的分子的结构。因此，为了生产较低机率发展出耐药性的抗生素组合物，本专利技术人已经设想使用包含化合物混合物的组合物，所述化合物具有抗生素活性，但是包括可以降低发展出细菌耐药性机率的微小结构差异。因此，他们设想了包含具有抗生素活性的化合物的异构体混合物的组合物。本专利技术人希望开发也具有低毒性和低环境影响的抗生素组合物。可生物降解的组合物可以由可再生资源大量获得，成本低廉，非常适用于工业应用，但又与非生物来源(non-biosourced)的抗菌药物一样有效。现有技术中没有可以生产具有低毒性和低成本的生物来源化合物的异构体混合物的方法。然而，现有技术已经描述了生物来源化合物。因此，现有技术描述了用作抗菌剂的不同化合物，其为对革兰氏阳性细菌具有活性并具有长的脂肪链的脂肪酸及其相应的多羟基化酯。作为指示，最活跃的抗菌剂之一是月桂酸甘油酯，其为一种具有C12脂肪链的甘油单酯。其商品名为该化合物被用作食品添加剂以抑制细菌生长(E.Freese,C.W.Sheu,E.Galliers.Nature1973,241,321–325；E.G.A.Verhaegh,D.L.Marshall,D.-H.Oh.Int.J.FoodMicrobiol.1996,29,403–410)。月桂酸甘油酯的酯官能团对酯酶敏感，因此该化合物降解迅速，半衰期短。现有技术还描述了由于其可生物降解性、低毒性和低环境影响而被认为是特别有吸引力的衍生自糖的抗菌剂。衍生自糖的抗菌剂的实例是衍生自糖的酯，其也在工业上用于抗菌应用，因为它们的原料和生产成本相对较低。可以提及例如国际专利申请WO2014/025413中所述的脱水山梨醇辛酸酯与抗菌制剂中的桧木醇(Hinokitiol)混合。根据该应用，该制剂将抑制或杀死革兰氏阳性和阴性细菌、真菌和/或酵母。现有技术还描述了在食品工业中使用二糖酯作为抗菌剂。十二烷酰基蔗糖是最常用的之一。据报道，其对单核增生性李斯特菌尤其具有活性(M.Ferrer,J.Soliveri,F.J.Plou,N.López-Cortés,D.Reyes-Duarte,M.Christensen,J.L.Copa-A.Ballesteros,Enz.Microb.Tech.,2005,36,391-398)。然而，对医院应用来说，其也被描述为可微量抑制金黄色葡萄球菌的生长(J.D.Monk,L.R.Beuchat,A.K.Hathcox,J.Appl.Microbiol.,1996,81,7-18)。报告说，蔗糖酯具有抑菌作用(阻止细菌生长)但不杀菌(杀死细菌)的性质。此外，糖酯的合成存在许多缺点。首先，尽管生产成本低，但是合成酯，特别是合成二糖和三糖是有问题的，这是由于糖的高官能度，导致形成了单酯、二酯和聚酯的混合物，并且通常需要存在极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)和吡啶以更好地溶解高极性试剂。然而，这些溶剂被归类为致癌的、致诱变的和生殖毒性的(CMR)，并且必须避免使用它们。为了解决这个问题，使用了酶合成，但是在这些条件下需要使用非常稀的介质，这使生产受到限制。此外，这些化合物的酯官能团容易使细胞中存在的酯酶水解。在该水解后释放的分子，即糖和脂肪酸，几乎没有或没有抗菌性质(脂肪酸稍微具有活性)。这导致使得这些化合物活性降低的不稳定性。因此，为了获得不易产生抗性的抗生素组合物(其包含有效和稳定的抗菌剂)，本专利技术提出了单糖烷基单醚或单糖烷基单缩醛的位置异构体混合物，其可以在成本低且对环境有利并且在局部应用或摄入时不具有危害的条件下获得这样的产品。专利技术详述杀菌或抑菌组合物本专利技术涉及包含单糖或单糖衍生物的烷基单醚或烷基单缩醛的位置异构体混合物的杀菌或抑菌组合物，所述单糖衍生物是糖基化和/或氢化和/或脱水的单糖，所述烷基单糖或单糖衍生物的单醚或单缩醛的位置异构体混合物通过包括以下步骤的方法获得：a)通过含有11至18个碳原子的脂族醛或其缩醛对单糖或单糖衍生物进行缩醛化或转缩醛化；b)任选地，使a)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基缩醛进行催化氢解，优选不使用酸性催化剂；和c)回收在b)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基单醚的位置异构体混合物，其中烷基(R)包含11至18个碳原子；或者回收a)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基单缩醛的位置异构体混合物，其中烷基(R)包含11至18个碳原子的的回收。本专利技术有利地涉及杀菌或抑菌组合物，其包含单糖或单糖衍生物的烷基单醚或烷基单缩醛的位置异构体混合物，所述单糖衍生物是糖基化和/或氢化和/或脱水的单糖，所述烷基单糖或单糖衍生物的单醚或单缩醛的位置异构体混合物通过包括以下步骤的方法获得：a)任选地，使单糖或单糖衍生物脱水以获得单脱水糖(monoanhydrosaccharide)；b)通过以下使a)中获得的单糖或单脱水糖或单糖衍生物缩醛化或转缩醛化，i.含有11至18个碳原子的脂族醛，通过缩醛化，或ii.含有11至18个碳原子的脂族醛缩醛，通过转缩醛化；c)任选地，使b)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基醛催化氢解，优选不使用酸性催化剂，和d)回收c)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
杀菌或抑菌组合物，其包含单糖或单糖衍生物的烷基单醚或烷基单缩醛的位置异构体的混合物，所述单糖衍生物是糖基化和/或氢化和/或脱水的单糖，所述单糖或单糖衍生物的烷基单醚或烷基单缩醛的位置异构体的混合物通过包括以下步骤的方法获得：a)通过含有11至18个碳原子的脂族醛或其缩醛对单糖或单糖衍生物进行缩醛化或转缩醛化；b)任选地，使a)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基缩醛进行催化氢解，优选不使用酸性催化剂；和c)回收在b)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基单醚的位置异构体的混合物，其中烷基(R)包含11至18个碳原子；或者回收a)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基单缩醛的位置异构体的混合物，其中烷基(R)包含11至18个碳原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.17 FR 14/028951.杀菌或抑菌组合物，其包含单糖或单糖衍生物的烷基单醚或烷基单缩醛的位置异构体的混合物，所述单糖衍生物是糖基化和/或氢化和/或脱水的单糖，所述单糖或单糖衍生物的烷基单醚或烷基单缩醛的位置异构体的混合物通过包括以下步骤的方法获得：a)通过含有11至18个碳原子的脂族醛或其缩醛对单糖或单糖衍生物进行缩醛化或转缩醛化；b)任选地，使a)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基缩醛进行催化氢解，优选不使用酸性催化剂；和c)回收在b)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基单醚的位置异构体的混合物，其中烷基(R)包含11至18个碳原子；或者回收a)中获得的单糖或单糖衍生物的烷基单缩醛的位置异构体的混合物，其中烷基(R)包含11至18个碳原子。2.杀菌或抑菌组合物，其包含烷基缩醛单糖或单糖衍生物的烷基单醚或烷基单缩醛的位置异构体的混合物，其中在所述单糖或单糖衍生物及其药学上可接受的盐的2个不同位置上具有醚烷基或缩醛烷基，其中所述烷基包含11至18个碳原子，所述单糖衍生物为糖基化和/或氢化和/或脱水的单糖，优选所述烷基包含11至13个碳原子。3.权利要求1和2中任一项的组合物，其特征在于所述单糖是C6单糖或它们的烷基糖苷，优选地，所述单糖是：-己糖，选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖和塔罗糖；-己糖醇酐，选自1,4-脱水-D-山梨糖醇(1,4-脱水山梨糖醇或脱水山梨糖醇)；1,5-脱水-D-山梨糖醇(远志糖醇)；3,6-脱水-D-山梨糖醇(3,6-脱水山梨糖醇)；1,4(3,6)-脱水-D-甘露醇(缩甘露醇)；1,5-脱水-D-甘露醇(安息香醇)；3,6-脱水-D-半乳糖醇；1,5-脱水-D-半乳糖醇；1,5-脱水-D-塔罗糖醇和2,5-脱水L-艾杜糖醇，或-己糖醇，选自甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇和倭勒米糖醇。4.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于所述单糖为脱水山梨糖醇，且所述烷基单缩醛基团在3,5-O-位，或所述烷基单醚基团在3-O-、5-O-或6-O-位。5.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于所述单糖为糖苷，且所述烷基单缩醛基团在4,6-O-位，或所述烷基单醚基团在4-O-或6-O-位。6.权利要求1至5中任一项的组合物，其特征在于其对革兰氏阳性细菌为杀菌的或抑菌的。7.权利要求6的组合物，其特征在于所述革兰氏阳性细菌来自硬壁菌门，典型地来自杆菌纲，尤其选自乳杆菌目或芽胞杆菌目的细菌。8.权利要求6和7中任一项的组合物，其特征在于所述革兰氏阳性细菌为来自芽胞杆菌目的细菌，其选自脂环酸芽孢杆菌科、芽胞杆菌科、显核菌科、李斯特氏菌科、类芽孢杆菌科、巴斯德菌科、动球菌科、芽孢乳杆菌科、葡萄球菌科、高温放线菌科和Turicibacteraceae科。9.权利要求8的组合物，其特征在于所述革兰氏阳性细菌为来自李斯特氏菌科的细菌，如环丝菌属或李斯特菌属的细菌，典型地选自L.fleischmannii、格氏李...

【专利技术属性】
技术研发人员：C戈兹朗，D贝尔梅斯里，MC杜克洛斯，N迪盖，M勒梅尔，G利纳，O杜米特雷斯库，A雷德尔，
申请(专利权)人：特雷奥斯淀粉及甜味剂比利时公司，克劳德伯纳德里昂第一大学，国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：比利时,BE