本发明专利技术涉及5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物及制备方法。将5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,5,6‑四氢‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯溶于有机溶剂中，加入氧化剂完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物。所得目标化合物是含有三氟甲基的1,2,4‑三氮嗪类杂环结构，作为缺电子芳香杂环，可与富电子烯烃进行反电子需求狄尔斯‑阿尔德环加成反应，用于生物正交链接化学；5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物本身可作为药物，或作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。
5 aryl 6 three fluorine 1,2,4 three 3 diazoxide acid ester compounds and preparation method thereof
【技术实现步骤摘要】
5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法
本专利技术提供一类含三氟甲基的1,2,4-三氮嗪化合物及其制备方法，具体地讲是公开了一类5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及制备方法。
技术介绍
发展对细胞内的生物分子实时可视化的标记方法对于理解生命的分子基础有着重要的意义。生物正交连接化学(bioorthogonalligation)正日益成为在活体内对生物大分子以及活性小分子进行特异标记的一种有效方法。基于生物正交反应的标记，需要在目标分子中引入特定的化学阅读基团(chemicalreporter)，然后通过生物正交反应与含有互补基团的探针进行反应，从而实现对目标分子的特异标记。但是该方法面临着很大的挑战，因为它需要相应的化学反应在生理条件下具有很强的活性和选择性，以及对周围其他活性分子保持良好的惰性(K.Liang,J.W.Chin,Chem.Rev.2014,114,4764–4806和P.Shieh,C.R.Bertozzi,Org.Biomol.Chem.2014,12,9307–9320)。最近美国J.A.Prescher、英国M.E.Webb和捷克M.Vrabel尝试利用1,2,4-三氮嗪与反式-环辛烯类化合物的反电子需求狄尔斯-阿尔德环加成反应(InverseElectron-DemandDiels-AlderCycloaddition，IED-DA)，发展新的生物正交反应(J.A.Prescher,etal.,J.Am.Chem.Soc.2015,137,8388-8391&M.E.Webb,etal.,Chem.Eur.J.2015,21,14376–14381&M.Vrabel,etal.,Chem.Sci.2017,8,3593–3598.)。但这些1,2,4-三氮嗪要么富电子，要么在环的3,6-位连有双芳香基取代基团，造成室温环加成反应速率缓慢，在生物正交化学连接试验中缺乏实用性。因此迫切需要设计合成新型1,2,4-三氮嗪，用于生物正交连接化学。本专利技术提供5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及其制备方法。这类1,2,4-三氮嗪化合物在3,6-位含有强拉电子的甲酸酯和三氟甲基，这些取代基团空间体积也小于芳香基，因此5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯与反式-环辛烯醇类化合物在室温即可快速反应，因此这些化合物可用于生物正交链接化学。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种新型的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物，其中Ar是芳香基团、R是脂肪烷基和芳香基团：所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧羰基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3，4，5-三氟苯基、1－萘基、2－萘基、9-蒽、9-菲或1-芘等。所述的脂肪烷基团为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苄基等。另一方面，本专利技术提出的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物的制备方法，包括步骤如下：将5-芳基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯溶于有机溶剂中，加入氧化剂完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物。所述的氧化剂为氧气、双氧水、二氯二氰基苯醌、过硫酸氢钾复合盐Oxone、间氯过氧苯甲酸、二氧化锰或过氧叔丁醇。所述5-芳基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯与氧化剂的摩尔配比为1:1～5。所述的有机溶剂为四氢呋喃、1-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺DMF或二甲亚砜DMSO。本专利技术提供一种新型的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物及其制备方法，所得目标化合物是含有三氟甲基的1,2,4-三氮嗪类杂环结构，作为缺电子芳香杂环，可与富电子烯烃进行反电子需求狄尔斯-阿尔德环加成反应，用于生物正交链接化学；5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物本身可作为药物，或作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。具体实施方式通过下述实例有助于进一步理解本专利技术，但并不限制本专利技术。实例1：5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备在一干燥15mLSchlenk反应瓶中加入5-苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯(115mg,0.4mmol)和DDQ(363mg,1.6mmol)，向体系中加入4mL四氢呋喃，加热至50℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完全后，减压将溶剂脱除；然后向体系加入10mL乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液5mL，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mLx2)，合并有机相并用水(10mL)洗涤两次，无水MgSO4干燥，柱层析(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯＝20/1to10/1)即可得到目标产物5-苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯94mg，收率83％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,2H),7.62(t,1H),7.55(t,2H),4.13(s,3H)；19FNMR(565MHz,CDCl3)δ-61.30(s,3F)。实例2：5-对甲基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备与实验1类似的方法，以氧气为氧化剂，1-甲基四氢呋喃为溶剂，5-对甲基苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:5，密闭70℃反应24小时，合成5-对甲基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率86％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,2H),7.34(d,2H),4.10(s,3H),2.43(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-61.45(s,3F)。实例3：5-对甲氧基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备与实验1类似的方法，以双氧水为氧化剂，1,4-二氧六环为溶剂，5-对甲氧基苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:4，加热60℃反应12小时，合成5-对甲氧基苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率71％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(d,2H),7.02(d,2H),4.09(s,3H),3.86(s,3H)；19FNMR(565MHz,CDCl3)δ-61.71(s,3F)。实例4：5-对氟苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯的制备与实验1类似的方法，以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，乙腈为溶剂，5-对氟苯基-6-三氟甲基-1,2,5,6-四氢-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯与氧气的摩尔配比为1:3，加热80℃反应8小时，合成5-对氟苯基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸甲酯，收率87％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.31–7.25本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种5‑芳基‑6‑三氟甲基‑1,2,4‑三氮嗪‑3‑甲酸酯化合物；具有如下化学结构的化合物：
【技术特征摘要】
1.一种5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物；具有如下化学结构的化合物：其中Ar为芳香基团，R是脂肪烷基和芳香基团。2.如权利要求1所述的化合物，其特征是所述的芳香基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧羰基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3，4，5-三氟苯基、1－萘基、2－萘基、9-蒽、9-菲或1-芘。3.如权利要求1所述的化合物，其特征是所述的脂肪烷基团为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苄基。4.权利要求1的5-芳基-6-三氟甲基-1,2,4-三氮嗪-3-甲酸酯化合物的制备方法；其特征是：将5-...
【专利技术属性】
技术研发人员：马军安，任楠，陈振，张发光，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津,12
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