VX‑809在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生化医药技术领域，主要提供VX‑809在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用。该应用通过化合物VX‑809可以显著提高PFIC2患儿所携带的BSEP蛋白突变体Y472C、I669V和D1131V的表达水平，实现制备治疗由Y472C、I669V和D1131V突变所致的进行性家族性肝内胆汁淤积症的药物的新用途。意图为治疗PFIC，尤其是治疗PFIC2提供一种新的思路，拓展治疗PFIC的前景。

VX 809 in preparation for treating progressive familial intrahepatic cholestasis in pharmacotherapy

The present invention relates to the technical field of biochemical medicine, mainly to provide VX 809 in treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis in pharmacotherapy. The application of the compound VX 809 can significantly improve the expression level of PFIC2 patients with BSEP mutant Y472C, I669V protein and D1131V, realize the preparation for the Y472C, I669V and D1131V caused by mutations in the new drug use of familial intrahepatic cholestasis. The intention is to provide a new way of thinking for the treatment of PFIC, especially for the treatment of PFIC2, and to expand the prospects for the treatment of PFIC.

【技术实现步骤摘要】
VX-809在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用
本专利技术属于生化医药
，具体涉及VX-809在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用，尤其是VX-809在制备由ABCB11基因Y472C、I669V和D1131V突变类型所致的进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用。
技术介绍
进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)是一组罕见的异质性常染色体隐性遗传性疾病，发病率约为1/50000～1/100000。胆汁形成是一种渗透性分泌过程，肝细胞对各种胆汁成份的摄入与排泄依赖于以极性形式分布于基底外膜(窦状隙)或顶膜(毛细胆管)的肝胆膜分泌至毛细胆管的过程出现缺陷导致的。编码肝细胞毛细胆管面的肝细胞膜转运蛋白基因突变常常是导致PFIC的主要机制。依据编码肝细胞膜转运蛋白基因的不同，可将PFIC分为三型，即PFIC1、PFIC2和PFIC3。PFIC1是ATP8B1基因突变所致。PFIC2是ABCB11基因突变所致。PFIC3是ABCB4基因突变所致。PFIC1和PFIC2血清GGT活性正常，而PFIC3血清GGT活性升高。PFIC以严重肝内胆汁淤积为主要特征，在婴儿或儿童期发病，进展迅速，通常在儿童或青春期进展为终末期肝病。诊断主要靠临床症状、生化学检测、肝脏影像学、肝脏病理学及基因检测等。法国Jacquemin报道，10％～15％的儿童胆汁淤积性疾病归因于PFIC，10～15％的儿童肝移植适应证患者也归因于PFIC。国内王建设教授在24例表现为低血清GGT水平的胆汁淤积症患儿中分别确诊了9例PFIC1和7例PFIC2，而192例暂时性的黄疸患儿中，至少有3％的黄疸要归因于ABCB11基因突变。进行性家族性肝内胆汁淤积症2型(progressivefamilialintrahepaticcholestasis2，PFIC2)是一种常染色体隐性遗传病，是婴儿期常见的胆汁淤积病因之一，其主要临床特征为婴儿期发生的严重的胆汁淤积及肝硬化，目前尚缺乏有效的治疗方法，可很快进展为肝衰竭而需要肝移植，Davit-SpraulA等在2010年曾报道的36例PFIC患儿中有19例(53％)需要进行肝移植。研究还显示PFIC2患儿还可伴发胆道结石，是肝胆恶性病变的高危人群(约15％发生肝癌或胆管癌)。PFIC2是由ABCB11单基因突变引起的，ABCB11基因编码产生一种跨膜糖蛋白，即胆盐输出泵蛋白(bilesaltexportpump，BSEP)，BSEP几乎均特异性的表达于毛细胆管面的肝细胞膜上，属于跨膜蛋白，主要功能是与单价胆汁酸盐结合，通过水解ATP将胆盐逆浓度梯度泵入毛细胆管内。PFIC2患儿ABCB11基因突变导致肝细胞膜上BSEP减少或缺乏，直接影响了胆汁酸的转运与分泌，从而导致胆汁淤积性肝病的发生。到目前为止，熊去氧胆酸(UDCA)是PFIC2患儿主要临床治疗药物，但由于PFIC2患儿为原发性的肝细胞膜上BSEP缺陷，UDCA仅能一定程度上减轻PFIC2患儿胆汁淤积表现，患儿仍很快进展为肝衰竭而需要肝移植。近年来，仅有相关研究显示分子伴侣类药物4-PBA对于特定ABCB11突变类型的PFIC2患儿有一定的治疗效果。因此开发新的药物治疗PFIC，甚至PFIC2迫在眉睫。VX-809化合物(Lumacaftor)是一种囊性纤维化跨膜传导调节剂(cysticfibrosistransmemebraneconductanceregulator，CFTR)，其分子式为C24H18F2N2O5，结构式如下：CFTR蛋白是一种存在于多种器官的上皮细胞表面氯离子通道。2015年，美国FDA批准VX-809与VX-770(ivacaftor)的复方药物用于≥12岁携带F508del突变的囊性纤维化(CF)患儿。F508del突变的结果可引起CFTR蛋白质错误折叠，造成细胞的加工和运输缺陷，引起目标蛋白降解，减少细胞表面CFTR的数量。目前未见VX-809用于PFIC治疗的相关报道。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供VX-809在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用，意图为治疗PFIC、尤其是治疗PFIC2提供一种新的思路，拓展治疗PFIC的前景。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一方面，本专利技术提供一种化合物VX-809或其药学上可接受的盐在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用，所述化合物VX-809的结构式如下：进一步地，所述进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)包括PFIC1、PFIC2和PFIC3。进一步地，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高进行性家族性肝内胆汁淤积症相关基因的转录水平。进一步地，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高进行性家族性肝内胆汁淤积症相关基因的蛋白表达水平。进一步地，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高PFIC2相关基因的转录水平。进一步地，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高PFIC2相关基因的蛋白表达水平。进一步地，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高PFIC2患儿中ABCB11基因的转录水平。更进一步地，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高PFIC2患儿所携带的BSEP的蛋白表达水平。更进一步地，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高PFIC2患儿所携带的BSEP蛋白突变体Y472C、I669V和D1131V的表达水平。一方面，本专利技术提供一种组合物在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用，所述组合物包括化合物VX-809或其药学上可接受的盐，以及其药学上可接受的载体；所述化合物VX-809的结构式如下：进一步地，所述组合物进一步包含粘液溶解剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂或营养剂等。进一步地，所述组合物还包含顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂、齐墩果酸、熊去氧胆酸等。进一步地，所述进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)包括PFIC1、PFIC2和PFIC3。进一步地，所述组合物提高进行性家族性肝内胆汁淤积症相关基因的转录水平。进一步地，所述组合物提高进行性家族性肝内胆汁淤积症相关基因的蛋白表达水平。进一步地，所述组合物提高PFIC2相关基因的转录水平。进一步地，所述组合物提高PFIC2相关基因的蛋白表达水平。进一步地，所述组合物提高PFIC2患儿中ABCB11基因的转录水平。更进一步地，所述组合物提高PFIC2患儿所携带的BSEP的蛋白表达水平。更进一步地，所述组合物提高PFIC2患儿所携带的BSEP蛋白突变体Y472C、I669V和D1131V的表达水平。本专利技术所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本专利技术化合物VX-809的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本专利技术化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本专利技术化合物的药学上可接受的盐包括从适合本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物VX‑809或其药学上可接受的盐在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用，其特征在于，所述化合物VX‑809的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.化合物VX-809或其药学上可接受的盐在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用，其特征在于，所述化合物VX-809的结构式如下：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述进行性家族性肝内胆汁淤积症包括PFIC1、PFIC2或PFIC3。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高进行性家族性肝内胆汁淤积症相关基因的表达水平；或提高进行性家族性肝内胆汁淤积症相关基因的蛋白表达水平。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高PFIC2相关基因的转录水平。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述VX-809或其药学上可接受的盐提高PFIC2相关基因的蛋白表达水平。6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述V...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑必霞，刘志峰，金玉，王春莉，贾占军，朱梦姝，黄艳，尹瀚俊，
申请(专利权)人：南京市儿童医院，
类型：发明
国别省市：江苏,32