本发明专利技术涉及一种（Ｒ）－４－苯基－２－羟基丁酸的制备方法，包括：将４－苯基－１－丁烯进行溴醇化反应得到４－苯基－１－溴－２－丁醇，然后在碱性条件下关环得到４－苯基－１，２－环氧丁烷，利用环氧水解酶ＥＣＵ１０４０对４－苯基－１，２－环氧丁烷进行拆分得到（Ｒ）－４－苯基－１，２－丁二醇；最后用浓硝酸对（Ｒ）－４－苯基－１，２－丁二醇氧化得到目标产物（Ｒ）－４－苯基－２－羟基丁酸。本方法简单实用，操作简便，所用原材料来源广泛，成本低，收率高，产品光学纯度达到９９％ｅ．ｅ以上，具有很好的工业化前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属合成血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)中间体的制备领域，特别是涉及一种 (R)-4-苯基-2-羟基丁酸的制备方法。
技术介绍
(R)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯是合成血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类治疗高血压和 充血性心力衰竭(CHF)药物的重要中间体。特别是用于依那普利(Enalapril)、苯那普利 (Benazepril)、地拉普利(Delapril)、喹那普利(Quinapril)、赖诺普利(Lisinapril)、西拉普利 (Cilazapril)、雷米普利(Ramipril)、莫西普禾U(Moexipril)、咪达普利(Imidapril)、螺普利 (Spirapril)、喷哚普利(Indolapril)、阿拉普利(Alacepril)等血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 的合成。1992年日本专利(JP04200391)报道消旋的4-苯基-2-羟基丁酸经脂肪酶拆分可得到 (R)-4-苯基-2-羟基丁酸和(S)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酉旨，收率19%，光学纯度达97Xe.e。 1995 年Chadha, A.等人在Tetrahedron Lett. 1995， 6(3)， 651页也报道了消旋的4-苯基-2-羟基丁酸 经脂肪酶拆分可得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸和(S)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯，光学纯度达到99 %e.e。 1992年日本专利(JP05335886)用由L. Dextranicum IFO 27310产生的酶Leuconostoc 在NADPH存在下，于磷酸盐缓冲溶液中不对称还原4-苯基-2-氧代丁酸为(R)-4-苯基-2-羟 基丁酸，收率68%。同年日本专利(JP0471494)也用酶法还原4-苯基-2-氧代丁酸为(R)-4-苯 基-2-羟基丁酸，光学纯度达100%e.e，收率95%。 1993年，世界专利(W09313215)用乳酸 脱氢酶还原4-苯基-2-羟基丁腈得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，光学纯度达97^e.e。同年日本 专利(JP05192190)用微生物水解消旋的4-苯基-2-羟基丁腈得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，光 学纯度95%e.e。 1989年的欧洲专利(EP329156)用光学纯的1-对甲基苯基乙胺和N-羟乙基 苯乙胺分别拆分消旋的4-苯基-2-羟基丁酸，收率61%，光学纯度99^e.e。 1991年西班牙 专利(ES2019241)和1993年的西班牙专利(ES2035800)都用廉价的氯霉素中间体拆分消旋的 4-苯基-2-羟基丁酸得(R)-4-苯基-2-羟基丁酸。但该方法很难重复。2000年，Bachvall, J-E 等人在Org. Lett. 2000， 2(8)， 1037页报道了用手性钌络合物动力学拆分a -羟基酸酯，但该 法不适合4-苯基-2-羟基丁酸的拆分，光学纯度仅18%e.e。 1987年，Yamamoto,H.等在J. Med. Chem. 1987， 30(11), 1984页报道了将4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸制成手性的孟醇，再经钯碳不 对称诱导还原合成(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，三步总收率25%。但孟醇价格很贵。1993年， Pedrosa，R.等人在Tetrahedron Lett. 1993， 34(51)， 8325叶也报道了用手性诱导合成(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，收率64%，光学纯度94^e.e。同年，汽巴公司的Blaser, H.U.等在Stud. Surf. Sci. Catal. 1993, 78,139页报道用非均相催化剂氢化还原4-苯基-2-氧代丁酸乙酯得至!](11)-4-苯基-2-羟基丁酸乙酯，光学纯度只有80^e.e。 1992年日本专利(JP0418050)在L-脯氨酸的 存在下，用硼氢化钠还原4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸得到(R)-4-苯基-2-羟基-3-丁烯酸，收率 73%，光学纯度94%.进一步催化氢化得到(11)-4-苯基-2-羟基丁酸。2002年中国专利(CN1370767)报道了用D-苹果酸为原料，经羟基保护脱水成酸酐，经 傅克反应得到(R)-4-苯基-4-氧代-2-羟基丁酸，再经氢化还原得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸。 但D-苹果酸价格昂贵。但迄今为止简单通用、操作便利、成本低、选择性高的合成技术路线，便于工业化生 产(R)-4-苯基-2-羟基丁酸还有待进一步研究。
技术实现思路
本专利技术所要解决得技术问题是提供一种(R)-4-苯基-2-羟基丁酸的制备方法，本方法简 单实用，操作简便，所用原材料来源广泛，成本低，收率高，产品光学纯度达到99%e.e 以上，具有很好的工业化前景。本专利技术的一种(R)-4-苯基-2-羟基丁酸的合成路线，如下本专利技术上述合成路线具体为1.对4-苯基-1-丁烯进行氧化，溴化生成1-溴-4-苯基-2-丁醇； 2.1-溴-4-苯基-2-丁醇在碱性条件下关环生成4-苯基-1,2-环氧丁垸;3. 领用环氧水解酶将消旋4-苯基-l，2-环氧丁垸拆分得到(R)-4-苯基-l，2-丁二醇；4. 用硝酸对(R)-4-苯基-l,2-丁二醇氧化，得到(R)-4-苯基-2-羟基丁酸。 本专利技术的一种(R)-4-苯基-2-羟基丁酸的制备方法，包括(1) 将4-苯基-l-丁烯、氯酸钠(NaC103)、适量的水加入反应瓶，搅拌，加热至50 IO(TC，然后滴加溴化钠的和浓硫酸的混合水溶液，在1 5小时滴加完毕，继续反应1 5 小时，自然冷却至室温后倒入分液漏斗，分出下层油状物，得到产物4-苯基-卜溴-2-丁醇，其物料的重量配比为4-苯基-1-丁烯氯酸钠(NaC103):溴化钠浓硫酸=1~5 : 1 3: l 3: 1 4;(2) 上述所得的4-苯基-l-溴-2-丁醇不需纯化，直接加入20%的烧碱水溶液，在30 6(TC下搅拌反应2 8小时，冷却至室温，静置分层，分出上层产品，得到产物4-苯基-1,2-环氧丁烷，高真空蒸馏纯化，产品纯度达到98%以上，其物料摩尔配比为4-苯基-1-溴-2-丁醇烧碱=1 3: 1;(3) 4-苯基-l,2-环氧丁烷按中国专利ZL2005 1 0023852.3方法，进行适当修改后拆分 得到(R)- 4-苯基-l,2-丁二醇。具体操作过程是将4-苯基-l,2-环氧丁垸，环氧水解酶 ECU1040 (保藏号:CGMCC No 1292 ，保藏日期2005年1月17日)投入反应瓶，0 l(TC下加入水，反应10 40小时后，停止反应，减压蒸馏出未水解的4-苯基-l,2-环氧丁 烷后，继续高真空蒸熘出(R)- 4-苯基-1,2-丁二醇；其反应的物料重量配比为4-苯基-1,-2-环氧丁烷环氧水解酶水二l: 0.5 2: 1 4;(4) 在反应瓶中加入浓硝酸，0 6(TC下，分批加入(R)- 4-苯基-l,2-丁二醇，加毕， 保温反应30 72小时，高压液相色谱分析原材料反应完全后终止反应；减压蒸馏出过量 的硝酸，瓶底残留物用水稀释后用乙酸乙酯提取3-5次，再减压蒸馏回收乙酸乙酯溶剂， 瓶底固体用甲苯重结晶得(R)-4-苯基-2-羟基丁酸，反应的物料重量配比是(R)-4-苯基-l，2-丁二醇浓硝酸=1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种（Ｒ）－４－苯基－２－羟基丁酸的制备方法，包括： （１）将４－苯基－１－丁烯、ＮａＣｌＯ↓［３］、水加入反应瓶，搅拌，加热至５０～１００℃，然后滴加溴化钠和浓硫酸的混合水溶液，在１～５小时滴加完毕，继续反应１～５小时，自然冷却至室 温后倒入分液漏斗，分出下层油状物，得到产物４－苯基－１－溴－２－丁醇，其物料的重量配比为：４－苯基－１－丁烯∶ＮａＣｌＯ↓［３］∶溴化钠∶浓硫酸＝１～５∶１～３∶１～３∶１～４； （２）上述所得的４－苯基－１－溴－２－丁醇不需纯化，直 接加入２０％的烧碱水溶液，在３０～６０℃下搅拌反应２～８小时，冷却至室温，静置分层，分出上层产品，得到产物４－苯基－１，２－环氧丁烷，高真空蒸馏纯化，产品纯度达到９８％以上，其物料摩尔配比为：４－苯基－１－溴－２－丁醇∶烧碱＝１～３∶１； （３）将４－苯基－１，２－环氧丁烷，环氧水解酶ＥＣＵ１０４０投入反应瓶，０～１０℃下加入水，反应１０～４０小时后，停止反应，减压蒸馏出未水解的４－苯基－１，２－环氧丁烷后，继续高真空蒸馏出（Ｒ）－４－苯基－１，２－丁二醇；其反应的物料 重量配比为：４－苯基－１，－２－环氧丁烷∶环氧水解酶∶水＝１∶０．５～２∶１～４； （４）在反应瓶中加入浓硝酸，０～６０℃下，分批加入（Ｒ）－４－苯基－１，２－丁二醇，加毕，保温反应３０～７２小时，高压液相色谱分析原材料反应完全后终止 反应；减压蒸馏出过量的硝酸，瓶底残留物用水稀释后用乙酸乙酯提取３－５次，再减压蒸馏回收乙酸乙酯溶剂，瓶底固体用甲苯重结晶得（Ｒ）－４－苯基－２－羟基丁酸，反应的物料重量配比是：（Ｒ）－４－苯基－１，２－丁二醇∶浓硝酸＝１∶４～１０。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：方敏，李海林，王世运，
申请(专利权)人：上海柏鼎医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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