一种芳烃钌配合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种新型芳烃钌配合物，采用R1R2R3PIP为主配体，所述R1、R2、R3独立地选自‑H,‑Cl,‑F,‑Br,‑I,‑CF3,‑NO2,‑OCH3,‑OH,‑COOH,‑CH3,‑N(CH3)2,‑C2H2,‑SO2CH3、碳原子数为1～6的烷基或碳原子为1～6的取代烷基、苯基或取代苯基、吡啶基或取代吡啶基、呋喃基或取代呋喃基、吡咯基或取代吡咯基、噻唑或取代噻唑基；其中，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑的取代基均独立的选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3～8的环烷基、SO3H、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的链烯基、碳原子为2～6的链炔基、羟基(C1‑C6)烷基、氨基(C1‑C6)烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷硫基、‑N＝NR’、NR’R’或三氟(C1‑C6)烷基中的任一种。

A kind of aromatics ruthenium complexes and their preparation methods and Applications

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【技术实现步骤摘要】
一种芳烃钌配合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及合成化学
，尤其是涉及一种芳烃钌配合物，本专利技术还涉及一种芳烃钌配合物的制备方法与应用。
技术介绍
芳烃钌配合物具有经典的“钢琴凳”空间结构，是一类以强疏水性的苯或者取代苯作为辅助配体，通过苯环上π轨道上的电子与中心金属钌形成共价键的小分子金属有机化合物。从1967年，Winkhaus和Singer首次合成芳烃钌(II)化合物[1]开始，国内外就有大量文献报道各种不同结构类型的芳烃钌配合物的合成和抗肿瘤的作用。Kondapi等人报道以[(η6-C6H6)Ru(DMSO)Cl2]2+为代表的芳烃钌配合物对人结肠癌Colo-205细胞和乳腺癌ZR-75-1细胞均表现出良好的抑制作用，同时对DNA具有很强的亲和力，还能抑制拓扑异构酶II来抑制肿瘤细胞的生长与增殖，显示此类配合物的特性[]VashishtGYN,KonuruN,KondapiAK.TopoisomeraseIIantagonismandanticanceractivityofcoordinatedderivativesof[RuCl2(C6H6)(dmso)][J].Arch.Biochem.Biophys,2002,401(1):53-62]。Dyson等人报道的一类以金刚烷胺为配体的芳烃钌(II)配合物是通过[RuCl2(η6-arene)]2(0.64mmol)和PTA(1.28mmol)在甲醇溶液中加热回流24小时得到,产率85-95％。[ScolaroC,BergamoA,BrescacinL,DelfinoR,CocchiettoM,LaurenczyG,GeldbachTJ,SavaG,DysonPJ.Invitroandinvivoevaluationofruthenium(II)-arenePTAcomplexes.[J].JMedChem,2005,48:4161–4171]此类配合物对TS/A老鼠腺癌细胞有一定活性(IC5060～300μM)，对人体正常细胞毒性较小(IC50>300μM)。其中RAPTA-B([Ru(η6-C6H6)(pta)Cl2])和RAPTA-C([Ru(η6-p-C6H4MeiPr)(pta)Cl2])通过调控线粒体和p53–JNK多种细胞信号通路，调高p21的水平和减少细胞周期蛋白E的量，导致肿瘤细胞发生G2/M期阻滞，继而诱导细胞凋亡。[ChatterjeeS,KunduS,BhattacharyyaA,HartingerCG,DysonPJ,Theruthenium(II)–arenecompoundRAPTA-CinducesapoptosisinEACcellsthroughmitochondrialandp53–JNKpathways.[J].JBiolInorgChem,2008,13:1149–1155]体内实验发现RAPTA-C能在患有MCa乳腺癌的CBA老鼠体内通过抑制血管生成来抑制肿瘤增殖和转移。[Nowak-SliwinskaP,VanBJR,CasiniA.Organometallicruthnium(II)arenecompoundswithantiangiogenicactivity[J].J.Med.Chem.2011,54(11):3895-3902]Sadler等人报道的乙二胺配位的芳烃钌(II)配合物是通过[RuCl2(η6-arene)]2(0.64mmol)和乙二胺衍生物(2.0mmol)在甲醇溶剂中搅拌1.5小时，后加入NH4PF6，过滤，取滤液于冰箱中重结晶6小时得到。产率37.7％。这类化合物在体外实验中对A2780人卵巢癌有很好活性，但没有交叉耐药性。该化合物可以紧密结合DNA的鸟嘌呤，是抗肿瘤细胞活性实现靶向定位的重要途径。[MorrisRE,AirdRE,delSocorroMurdochP,ChenH,Cum-mingsJ,HughesND,ParsonsS,ParkinA,BoydG,JodrellDI,SadlerPJ.Inhibitionofcancercellgrowthbyruthenium(II)arenecomplexes.JMedChem,2001,44:3616–3621]其中RM175([(η6-biphenyl)Ru(eth-ylenediamine)-Cl]+)通过促进细胞-细胞再粘连和降低金属蛋白酶(MMPs)的释放来抑制肿瘤的侵袭与转移。[BergamoA,MasiA,PeacockAF,HabtemariamA,SadlerPJ,SavaGJ.InvivotumourandmetastasisreductionandinvitroeffectsoninvasionassaysoftherutheniumRM175andosmiumAFAP51organometallicsinthemammarycancermodelInorg.Biochem,2010,104:79-86，[HabtemariamA,MelchartM,FernandezR,ParsonsS,OswaldIDH,ParkinA,FabbianiFPA,DavidsonJE,DawsonA,AirdRE,JodrellDI,SadlerPJ.Structure-activityrelationshipsforcytotoxicruthenium(II)arenecomplexescontainingN,N-,N,O-,andO,O-che-latingligands.J.MedChem,2006,49:6858–6868]Sadler等人报道的2,4-戊二酮配位的芳烃钌(II)配合物[(η6-arene)Ru(β-diketonate)Cl]通过[RuCl2(η6-arene)]和乙酰丙酮钠在丙酮中搅拌50min得到，产率61.2％。这类配合物在体外实验中对人卵巢癌A2780细胞的IC50值取决于芳环辅助配体的种类，在同类配体下，芳环为对甲基异丙基苯活性最高，[(η6-p-cymene)Ru(β-diketonate)Cl]对人卵巢癌细胞A2780的IC50为17μM，具有良好的抗肿瘤作用。国内毛宗万教授等人报道的咔啉配位的芳烃钌(II)配合物是通过[RuCl2(η6-arene)]0mmol)和咔啉衍生物(2.00mmol)在甲醇溶液中回流2.5小时得到。产率78％。此类配合物在体外的抗肿瘤活性比卡铂类高3～12倍，没有交叉耐药性，对正常细胞毒性小，对顺铂耐药的细胞A549cisR具有较高活性，对正常人非成纤维细胞HLF具有较低毒性。该类配合物通过下调CDK1和cyclinB1的表达，直接靶向CDK1(细胞周期素依赖性激酶)，导致肿瘤细胞发生G2M期阻滞，还能够通过跟线粒体有关的通路诱导肿瘤细胞凋亡并能提高细胞内活性氧物质ROS的量。[HeL，LiaoSY,TanCP,YeRR,XuYW，ZhaoM,，JiLN，MaoZW.Ruthenium–Arene–β-CarbolineComplexesasPotentInhibitorsofCyclin-Dependen本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型芳烃钌配合物，其特征在于：采用R1R2R3PIP为主配体，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种新型芳烃钌配合物，其特征在于：采用R1R2R3PIP为主配体，结构式如下：2.如权利要求1中所述新型芳烃钌配合物，其特征在于：所述R1、R2、R3独立地选自-H,-Cl,-F,-Br,-I,-CF3,-NO2,-OCH3,-OH,-COOH,-CH3,-N(CH3)2,-C2H2,-SO2CH3、碳原子数为1～6的烷基或碳原子为1～6的取代烷基、苯基或取代苯基、吡啶基或取代吡啶基、呋喃基或取代呋喃基、吡咯基或取代吡咯基、噻唑或取代噻唑基；其中，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑的取代基均独立的选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3～8的环烷基、SO3H、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的链烯基、碳原子为2～6的链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基中的任一种；其中，所述R’独立的选自H、碳原子数为1～6的烷基或苯基。3.如权利要求2中所述新型芳烃钌配合物，其特征在于：所述新型芳烃钌配合物的化学式为[(η6-p-cymene)Ru(RPIP)Cl]Y，...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅文杰，吴琼，王成蹊，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44