制备苯并噁嗪衍生物及其中间体的方法技术

本发明专利技术提供了工业上有利的制备抗微生物药物的方法和工业上有利的制备抗微生物药物中间体的方法。特别是，按照以下反应示意图制备化合物（ＶＩ－ａ）及其中间体的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用于制备抗菌化合物的中间体及其制备方法。
技术介绍
(3S)-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并苯并噁嗪-6-羧酸(左氟沙星，LVFXJA-A-62-252790，这里所用的术语“JP-A”是指“公布的未经审查的日本专利申请。) 已知是一种优良的合成抗菌剂。作为制造这种左氟沙星的中间体，式(VI-a)代表的化合物(以后称为化合物(VI-a)，用其它化学式表示的化合物也同样处理)也是有用的 (其中X1和X2彼此独立地代表卤原子)。作为下式外消旋的9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并苯并噁嗪-6-羧酸(氧氟沙星，OFLX)的中间体 式(VI)代表的化合物也是有用的 (其中X1和X2各自独立地代表卤原子；R5和R6各自独立地代表烷基)。用于制造化合物(VI-a)的常规方法如下 上图中所示的日本专利2,612,327报道的制备方法存在着在碱性或酸性条件下发生差向立体异构化的问题，因此旋光性的(R)-NPNB产率降低。日本专利2,771,871报道的方法是一种微生物还原法，产物的纯化很麻烦，因为产物的物理性质与起始物没有很大差别。另外，日本专利2,573,269报道的方法作为工业方法还要作很多改进，因为其中使用了昂贵的不对称的酰氧基硼碱金属氢化物作为还原剂。在JP-B-7-20946(这里所用的术语“JP-B”是指“审查过的日本专利出版物)报道的旋光拆解法中，需要解决无用异构体的重新利用，而这种异构体在理论上将以50％的比率形成。美国专利5,644,056报道的制备方法涉及外消旋物的反应。因此，为了用这种方法制备左氟沙星，需要将得到的产物旋光拆解，而且无用的异构体应当外消旋化或者转化。此外，该专利说明书未公开旋光性化合物的实验实施例。中国文献(中国化学快报第6卷10期，857-860(1995))报道的方法存在的问题是，需要一个附加的步骤将作为保护基使用的对甲苯磺酰氧基去保护。
技术实现思路
本专利技术涉及可以用来在短时间内经济合算地合成作为制备左氟沙星的中间体的重要化合物(VI-a)的方法，该方法因此是工业上适用的制备方法。作为深入研究的结果，本专利技术人发现，通过按照以下合成途径制备左氟沙星的中间体可以实现这一目标，从而完成了本专利技术。下图表示了按照本专利技术由化合物(I)制备化合物(VI)的方法。 因此，本专利技术提供了用于工业上有利地制备式(VI-a)化合物的方法，该化合物是用于工业上有利地制备左氟沙星的一种中间体 也就是说，本专利技术涉及以下方法。方法A该方法包括使式(I)化合物 与式(II-1-a)化合物在碱存在下反应 得到式(III-1-a)化合物 将该化合物还原成式(IV-a)化合物 使此化合物与下式化合物反应 得到式(V-a)化合物 然后在碱存在下处理此化合物；方法B该方法包括使式(I)代表的化合物 与式(II-2-a)化合物在碱存在下反应 得到式(III-2-a)化合物 消除此化合物的羟基保护基(取代基R4)，得到式(IV-a)化合物 使此化合物与下式化合物反应 得到式(V-a)化合物 然后在碱存在下处理此化合物；方法C该方法包括使式(I)化合物 与式(II-1-a)化合物在碱存在下反应 得到式(III-1-a)化合物 将此化合物还原成式(IV-a)化合物 在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物 使该化合物与下式化合物反应 方法D该方法包括使式(I)化合物 与式(II-2-a)化合物在碱存在下反应 得到式(III-2-a)化合物 消除此化合物的羟基保护基团(取代基R4)，得到式(IV-a)化合物 在碱存在下处理该化合物，得到式(VII-a)化合物 然后使此化合物与下式化合物反应 方法E该方法包括使式(I)化合物 与式(II-1)化合物在碱存在下反应 得到式(III-1)化合物 然后将此化合物按以下方法1或2进行处理；方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；从而得到下式代表的羧酸化合物 将此化合物在下式表示的醇存在下酯化R7-OH得到下式代表的酯 将此化合物还原成式(IV-a)代表的化合物 使该化合物与下式化合物反应 得到式(V-a)化合物 然后在碱存在下处理此化合物；方法F该方法包括使式(I)化合物 与式(II-1)化合物在碱存在下反应 得到式(III-1)化合物 然后对该化合物按以下方法1或2进行处理方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；从而得到下式代表的羧酸化合物 在下式代表的醇存在下将此化合物酯化R7-OH得到下式的酯化合物 将此化合物还原成式(IV-a)化合物 在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物 然后使此化合物与下式化合物反应 方法G该方法包括使下式代表的化合物 或下式化合物 在氢气氛和金属催化剂存在下，并可任选地有脱水剂或酸存在，与下式化合物反应CH3COCOOR3得到式(III-1)化合物 然后将此化合物按以下方法1或2处理；方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；得到下式代表的羧酸化合物 将此化合物在下式的醇存在下酯化R7-OH得到下式的酯化合物 将该化合物还原成式(IV-a)化合物 使此化合物与下式化合物反应 得到式(V-a)表示的化合物 然后在碱存在下处理此化合物；方法H该方法包括使下式化合物 或下式化合物 在氢气氛和金属催化剂存在下，可任选地有脱水剂或酸存在，与下式化合物反应CH3COCOOR3得到式(III-1)化合物 然后将此化合物按以下方法1或2处理；方法1在式(III-1)化合物中的R3不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；方法2在式(III-1)化合物中的R3是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；得到下式的羧酸化合物 将此化合物在下式的醇存在下酯化R7-OH得到下式的酯化合物 将该化合物还原成式(IV-a)化合物 在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物 随后使此化合物与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物的方法： ＊＊＊ 其中包括利用以下方法Ａ至Ｊ中的任何一种方法得到式（Ⅵ－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅵ－ａ） 用三氟化硼化合物处理此化合物，将其转化成下式代表的硼的螯形化合物 ＊＊＊ 使此化合物与４－甲基哌嗪反应，得到下式代表的化合物： ＊＊＊ 然后将此化合物的硼螯合物裂解和消除： 方法Ａ： 该方法包括使式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 与式（Ⅱ－１－ａ）化合物在碱存在下反应： ＊＊＊ （Ⅱ－１－ａ） 得到式（Ⅲ－１－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅲ－１－ａ） 将该化合物还原成式（Ⅳ－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅳ－ａ） 使此化合物与下式化合物反应： ＊＊＊ 得到式（Ⅴ－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅴ－ａ） 然后在碱存在下处理此化合物； 方法Ｂ： 该方法包括使式（Ⅰ）代表的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 与式（Ⅱ－２－ａ）化合物在碱存在下反应： ＊＊＊ （Ⅱ－２－ａ） 得到式（Ⅲ－２－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅲ－２－ａ） 消除此化合物的羟基保护基（取代基Ｒ↑［４］），得到式（Ⅳ－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅳ－ａ） 使此化合物与下式化合物反应 ＊＊＊ 得到式（Ⅴ－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅴ－ａ） 然后在碱存在下处理此化合物； 方法Ｃ： 该方法包括使式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 与式（Ⅱ－１－ａ）化合物在碱存在下反应： ＊＊＊ （Ⅱ－１－ａ） 得到式（Ⅲ－１－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅲ－１－ａ） 将此化合物还原成式（Ⅳ－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅳ－ａ） 在碱存在下处理此化合物，得到式（Ⅶ－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅶ－ａ） 使该化合物与下式化合物反应： ＊＊＊ 方法Ｄ： 该方法包括使式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 与式（Ⅱ－２－ａ）化合物在碱存在下反应： ＊＊＊ （Ⅱ－２－ａ） 得到式（Ⅲ－２－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅲ－２－ａ） 消除此化合物的羟基保护基团（取代基Ｒ↑［４］），得到式（Ⅳ－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅳ－ａ） 在碱存在下处理该化合物，得到式（Ⅶ－ａ）化合物： ＊＊＊ （Ⅶ－ａ） 然后使此化合物与下式化合物反应： ＊＊＊ 方法Ｅ： 该方法包括使式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 与式（Ⅱ－１）化合物在碱存在下反应： ＊＊＊ （Ⅱ－１） 得到式（Ⅲ－１）化合物： ＊＊＊ （Ⅲ－１...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤耕司，高柳佳弘，冈野克彦，中山敬司，井村明弘，伊藤干广，八木努，小林幸业，长井智之，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]