The invention belongs to the field of medicine synthesis, and in particular relates to an improved preparation method of delfloxacin. The technical scheme of the invention can avoid the formation of 4 oxo benzopyran impurities, and subsequent substitution, cyclization, docking can be carried out in the same solvent, solvent type single, without tedious postprocessing. The impurities in the 5 chlorides were reduced, and the purity and yield of the products were improved. The hydrolysis of mild reaction conditions, avoid oxidation of impurities, and explore the crystallization process, the crystallization of solid solution uniform, liquid viscous around reactor stirring and caking blocking valve of the problem.
【技术实现步骤摘要】
一种改进的德拉沙星的制备方法
本专利技术属于医药合成领域,具体涉及一种改进的德拉沙星的制备方法。
技术介绍
德拉沙星(Delafloxacin),是由日本涌永制药公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物,化学名为1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸,结构式如下:德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮类抗生素,本品具有优秀的广谱抗菌活性和杀菌活性,其作用靶点为细菌DNA拓扑异构酶,与其他喹诺酮类抗菌剂相比,对革兰氏阳性菌更有效,特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌,临床表明其可应用于治疗社区获得性肺炎及皮肤软组织感染,以及治疗呼吸道和泌尿系统感染。德拉沙星的合成主要有以下两种:日本涌永制药公司以3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料,起始物料价格昂贵不易购买,且采用的是N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾的高温环合,反应温度过高容易产生杂质导致收率低下,且环合后的水解需要高温回流,使产物杂质增多,纯度降低。反应式如下:美国雅培制药以2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料,反应步骤长且氯化亚砜的回流反应对反应釜要求苛刻,氯代时多个位点氯代会引入杂质且无提纯方法,使产品的收率、纯度低。反应式如下:
技术实现思路
专利技术人通过反复实验、不断摸索,找到了一种工艺流程简短、操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、更适合于工业化大生产的德拉沙星的制备方法。1)起始物料2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在乙酸酐中发生乙氧亚甲基化反应,然后与3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶 ...
【技术保护点】
一种德拉沙星的制备方法,其特征在于,步骤如下:1)起始物料2,4,5‑三氟苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在乙酸酐中发生乙氧亚甲基化反应,然后与3,5‑二氟‑2,6‑二氨基吡啶发生取代反应,在碱性条件下发生环化、再与3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐对接、最后与异丁酸酐酯化生成中间体I;2)所得中间体I在有机溶剂中与N‑氯代丁二酰亚胺发生氯代得中间体Ⅱ;3)中间体Ⅱ经水解酸化得德拉沙星;反应式如下式所示:
【技术特征摘要】
1.一种德拉沙星的制备方法,其特征在于,步骤如下:1)起始物料2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在乙酸酐中发生乙氧亚甲基化反应,然后与3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶发生取代反应,在碱性条件下发生环化、再与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐对接、最后与异丁酸酐酯化生成中间体I;2)所得中间体I在有机溶剂中与N-氯代丁二酰亚胺发生氯代得中间体Ⅱ;3)中间体Ⅱ经水解酸化得德拉沙星;反应式如下式所示:2.如权利要求1所述的一种德拉沙星的制备方法,其特征在于,步骤1中,乙氧亚甲基化反应的反应温度为60~140℃,优选120~140℃。3.如权利要求1所述的一种德拉沙星的制备方法,其特征在于,步骤1中,乙氧亚甲基化反应结束后经蒸除溶剂后再进行后续反应。4.如权利要求1-3任一权利要求所述的一种德拉沙星的制备方法,其特征在于,步骤1中,步骤1中,取代反应所用的溶剂为有机溶剂;该有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,4-二氧六环的一种或几种的混合溶剂,优选N-甲基吡咯烷酮。5.如权利要求1-3...
【专利技术属性】
技术研发人员:张贵民,王秀娟,赵绪亮,吴素珍,
申请(专利权)人:鲁南制药集团股份有限公司,
类型:发明
国别省市:山东,37
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