一种顺式‑3‑羟基‑环戊烷羧酸酯或环己烷羧酸酯及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种顺式‑3‑羟基‑环戊烷羧酸酯或环已烷羧酸酯及其衍生物的合成方法，该方法以化合物III为原料，在碱和催化剂存在的条件下，与氢气在溶剂中仅通过一步开环反应就可以制备出顺式‑3‑羟基‑环戊烷羧酸酯或环已烷羧酸酯及其衍生物。该方法简便可行，并且获得的产物收率高、适用于规模生产。

A method for synthesizing CIS 3 hydroxy cyclopentane carboxylic ester or cyclohexane carboxylic acid ester and its derivatives

The invention discloses a method for synthesizing CIS 3 hydroxy cyclopentane carboxylic ester or cyclohexane carboxylic acid ester and its derivatives, the compounds with III as raw material, in the presence of alkali and catalyst, and hydrogen by only one step of ring opening reaction can be prepared the CIS 3 cyclopentane hydroxy carboxylic ester or cyclohexane carboxylic acid ester and its derivatives in solvent. This method is simple and feasible, and the yield of the product is high and is suitable for scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种顺式-3-羟基-环戊烷羧酸酯或环己烷羧酸酯及其衍生物的合成方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，具体地说涉及一种1-取代的顺式-3-羟基-环戊烷羧酸酯或环己烷羧酸酯的合成方法。
技术介绍
顺式结构的3-羟基-环戊烷羧酸酯或环己烷羧酸酯及其衍生物是一类重要的具有药物活性的化合物的中心构建模板或直接前体，它们能够对脂质和/或碳水化合物的代谢进行治疗性调节，所以适用于预防和/或治疗II型糖尿病和动脉粥样硬化。但是，关于顺式3-羟基-环戊烷羧酸甲酯衍生物的制备，WO2014159218A1专利说明书中公开了以下化合物I-1的制备方法：试剂与条件：(a)苯乙酸，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室温，17小时，99％；(b)1,4-二氧六环，LiHMDS,室温，1小时，53％；(c)4MHCl，甲醇，1,4-二氧六环，室温，17小时；59％。该方法原材料化合物IV市场供应稀少，且价格昂贵，并且步骤b中需要使用强碱LiHMDS，而且步骤b和步骤c收率也都比较低，总收率才30.9％。另外，中国专利技术专利CN101815717B中公开了以下化合物VIII的合成：试剂与条件：(d)TMS-Br，二甲亚砜，N,N-二异丙基乙胺，氯仿，收率：57％；(e)偶氮二异丁腈，三(三甲基硅基)硅烷，80℃，5小时，收率53％。该方法步骤d和e收率都比较低，总收率30.2％，并且步骤e温度比较高，且只能脱去卤素，不能完成开环反应。
技术实现思路
本专利技术的要解决的技术问题是提供一种原材料便宜易得、反应步骤简短、操作简便、收率高的1-取代的顺式-3-羟基-环戊烷羧酸酯或环己烷羧酸酯的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：一种式I化合物的制备方法：其中：X为Br或I；n为1或2；R选自H、氟、烷基、苯基、苄基；R1选自甲基或乙基，且当R1为甲基时，溶剂为甲醇；R1为乙基时，溶剂为乙醇。进一步的，上述化合物III可以通过以下方法制备得到：其中R、n、X、R1的定义同上。根据上述R集团的定义，所述的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。化合物II制备化合物III过程中，所述的碱选自三乙胺、三丙胺、三丁胺或N,N-二异丙基乙胺。化合物II制备化合物III过程中，所述的卤化试剂选自三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷或碘化钾/碘。化合物III制备化合物I过程中，所述催化剂选自雷尼镍、氢氧化钯炭、钯炭、钯/硅藻土或铑钯炭；优选为钯炭和铑钯炭。化合物III制备化合物I过程中，化合物III与催化剂的重量比为1∶0.05～1∶0.5。化合物III制备化合物I过程中，所述碱选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾。化合物III制备化合物I过程中，反应温度为20～75℃；反应压力为0.1MPa～4MPa。化合物III制备化合物I过程中，化合物I粗品经过柱层析纯化得到化合物I纯品，其中洗脱剂和比例为石油醚∶乙酸乙酯为10∶1～2或者石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇为20∶3∶0.5～1或者石油醚∶二氯甲烷为5∶1～2。有益效果：本专利技术方法的原材料3-羧基-3-取代的环戊(已)烯便宜易得，市场供应充足，并且化合物III可通过一步反应同时完成脱卤素和酯交换，化合物III制备化合物I的收率可达70％，两步反应的总收率可达46.2％，本专利技术操作简便，反应条件温和，工艺稳定，适于放大生产。说明书中涉及到的反应试剂和缩写如下所示：DMSO二甲基亚砜TMS-Br三甲基溴硅烷KI碘化钾I2碘具体实施方式本专利技术用下列实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本专利技术的精神和保护范围的情况下可做出许多其它的变化和修改，这些变化和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。实施例11.化合物III-1制备化合物I-1在高压釜中，加入化合物III-1(223.3g，1.09mol，1.0eq.)、3000mL甲醇、三乙胺(166.0g，1.64mol，1.5eq.)和67.0g的钯碳，加完氢气置换三次，1.5MPa，60℃反应12小时,反应完后脱除溶剂，用5000mL1N稀盐酸洗涤，再用3000mL×2的EA萃取两次，合并有机相，用1000mL饱和食盐水洗一次，有机相脱除溶剂后制砂柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶2)得到淡黄色油状物I-1，120.7g,收率70.0％。实施例21.化合物III-2制备化合物I-2在高压釜中，加入化合物III-2(132.1g，0.692mol，1.0eq.)、2500mL甲醇、碳酸钠(110.0g，1.04mol，1.5eq.)和52.8g的氢氧化钯炭，加完氢气置换三次，1.0MPa，50℃反应14小时,反应完后脱除溶剂，用4500mL1N稀盐酸洗涤，再用3000mL×2的EA萃取两次，合并有机相，用1000mL饱和食盐水洗一次，有机相脱除溶剂后制砂柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝5∶1)得到淡黄色油状物I-2，68.6g,收率68.8％。实施例31.化合物III-3制备化合物I-3在高压釜中，加入化合物III-3(183.4g，0.652mol，1.0eq.)、2500mL乙醇、三丙胺(140.1g，0.978mol，1.5eq.)和91.7g的钯/硅藻土，加完氢气置换三次，0.5MPa，20℃反应24小时,反应完后脱除溶剂，用4000mL1N稀盐酸洗涤，再用3000mL×2的EA萃取两次，合并有机相，用1000mL饱和食盐水洗一次，有机相脱除溶剂后制砂柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇＝20∶3∶0.75)得到黄色油状物I-3，102.2g,收率63.1％。实施例41.化合物III-4制备化合物I-4在高压釜中，加入化合物III-4(143.9g，0.562mol，1.0eq.)、2200mL乙醇、三丁胺(156.3g，0.843mol，1.5eq.)和7.20g的铑钯碳，加完氢气置换三次，2.0MPa，70℃反应15小时,反应完后脱除溶剂，用3500mL1N稀盐酸洗涤，再用3000mL×2的EA萃取两次，合并有机相，用1000mL饱和食盐水洗一次，有机相脱除溶剂后制砂柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝5∶1.8)得到淡黄色油状物I-4，64.7g,收率65.3％。实施例51.化合物III-5制备化合物I-5在高压釜中，加入化合物III-5(165.9g，0.528mol，1.0eq.)、2000mL甲醇、碳酸氢钾(79.3g，0.792mol，1.5eq.)和33.2g的Raney-Ni，加完氢气置换三次，2.5MPa，40℃反应18小时,反应完后脱除溶剂，用3000mL1N稀盐酸洗涤，再用3000mL×2的EA萃取两次，合并有机相，用1000mL饱和食盐水洗一次，有机相脱除溶剂后制砂柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇＝20∶3∶0.5)得到棕黄色油状物I-5，77.1g，收率66.3％。实施例61.化合物III-6制备化合物I-6在高压釜中，加入化合物III-6(216.1g，0.812mol，1.0eq.)、3000mL甲醇、N,N-二甲基苯胺(147.6g，1.218mol，1.5eq.)和21.6g的钯炭，加完氢气置换三次，3.0M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物的制备方法：

【技术特征摘要】
2017.06.07 CN 20171042136551.一种式I化合物的制备方法：其中：X为Br或I；n为1或2；R选自H、氟、烷基、苯基、苄基；R1选自甲基或乙基，且当R1为甲基时，溶剂为甲醇；R1为乙基时，溶剂为乙醇。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中R、n、X、R1的定义同权利要求1。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物II制备化合物III过程中，所述的碱选自三乙胺、三丙胺、三丁胺或N,N-二异丙基乙胺。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物II制备化合物III过程中，所述的卤化试剂选自三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷或碘化钾/碘。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：舒庆宁，吴攀，李辉，揭元萍，
申请(专利权)人：南京药石科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32