一种帕唑帕尼的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种帕唑帕尼(Pazopanib)的制备方法及其中间体，该方法以2,4‑二氯‑5‑硝基嘧啶为原料，经两步缩合反应得到式5化合物

【技术实现步骤摘要】
一种帕唑帕尼的制备方法及其中间体
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种帕唑帕尼的制备方法及其中间体。
技术介绍
帕唑帕尼(Pazopanib)是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。帕唑帕尼的结构如下所示：现有技术中公开了帕唑帕尼的制备方法，其中WO2002059110公开了以2,4-二氯嘧啶(式I)为原料，与式II发生取代反应得到式III化合物，式III化合物与碘甲烷或硫酸二甲酯反应得到式IV化合物，式IV化合物与式V化合物发生反应得到帕唑帕尼：该合成方法中，存在以下问题：1)式I化合物与式II化合物制备式III化合物时需要较高的温度，生成的杂质较多，收率偏低；2)使用了基因剧毒物质碘甲烷或硫酸二甲酯；3)IV化合物与式V化合物的反应条件苛刻，副产物较多，纯化操作复杂，工业化成本高。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术不足，经过试验创造性地提供了一种新的帕唑帕尼的制备方法及其中间体。该方法以2,4-二卤代-5-硝基嘧啶为原料，避免使用基因剧毒物质碘甲烷的使用，使用更加温和的反应条件，减少了副产物的生成，提高了反应收率，简化纯化操作，降低了生产成本和周期，适合医药工业化生产。本专利技术的一个目的在于提供一种帕唑帕尼的制备方法，包括如下步骤：(1)式1化合物和式2化合物反应得到式3化合物，上述反应优选在碱性条件下反应，所用碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。上述反应的反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选甲苯。上述反应优选在25℃，反应5个小时。(2)式3化合物和式4化合物反应得到式5化合物上述反应优选在碱性条件下反应，所用碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。上述反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇中的一种或几种。上述反应优选在60℃，反应4.5小时。(3)还原式5化合物得到式6化合物，上述反应优选采用铁粉-氯化铵体系、氯化铁-活性炭/水合肼体系或钯碳/H2体系还原式5化合物。钯碳/H2体系反应条件：常温下，用甲醇(乙醇也可以)作溶剂，加入5％的钯/碳催化剂，在1atm氢气下反应12小时，铁粉-氯化铵体系：以甲醇和水做溶剂，氮气保护下回流条件下反应4-8小时。氯化铁-活性炭/水合肼体系：以甲醇做溶剂，氮气保护下滴加水合肼，在30-60度下反应2-6小时。(4)将式6化合物嘧啶环上的胺基转化为重氮物并进行原位加氢还原得到帕唑帕尼，上述反应，将式6化合物结构的伯胺转化为氢采用重氮化试剂和加氢试剂进行反应，所述重氮化试剂选自亚硝酸、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异丁酯或亚硝酸叔特丁酯，优选亚硝酸叔特丁酯；所述氢化试剂为三乙氧基氢硅烷和(1,5-环辛二烯)二氯化钌(II)。将式6化合物、对甲苯磺酸和乙腈加入到反应瓶中，降至0度，滴加亚硝酸特丁酯，反应完毕后，将重氮物提取出来，干燥，加入N,N-二甲基甲酰胺、三乙氧基氢硅烷和(1,5-环辛二烯)二氯化钌(II)，在室温下搅拌1-3小时至无氮气冒出视为反应完毕。上述步骤(1)中的化合物2可由式7化合物甲基化制备而得，优选由式7化合物、三苯基膦、甲醇和二氯二氰基苯醌反应制得。本专利技术的另一个目的在于提供下述式2、式3和式5化合物；本专利技术优点：与现有技术相比，本专利技术在制备帕唑帕尼时用式1做原料时，可以显著提高总收率，减少反应中有关物质的种类及含量，产物无须柱层析纯化，并且反应条件温和，避免使用基因剧毒物质碘甲烷，适合医药工业化生产。附图说明图1为本专利技术所述制备方法制得的帕唑帕尼HPLC色谱图。具体实施方式实施例1：式2化合物的合成将式7化合物、三苯基膦、二氯甲烷和二氯二氰基苯醌加入到反应瓶中，滴加甲醇到反应液中，反应完毕后，加入硫代硫酸钠水溶液，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，然后加入甲醇，降至0度，搅拌1-2个小时后，析出固体为式2化合物，收率为94％。1HNMR(300MHz,d6DMSO)δ＝8.53(s,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.9,1H),4.26(s,3H),3.73(s,3H),2.61(s,3H)；MS(m/z)[M+H]+calcdforC10H14N3176.1,found176.3；whitesolid。实施例2：式3化合物的合成在室温下将2,4-二氯-5-硝基嘧啶5.0g、式2化合物(0.95eq)、二异丙基乙基胺和100mL甲苯加入反应瓶中，加热，在40℃反应4-6小时，TLC中控，反应完毕后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩，降温至0-5℃，在搅拌下加入甲基叔丁基醚，有固体析出，在此温度下继续搅拌30分钟，过滤，抽干得到式3化合物，收率为92％。1HNMR(300MHz,d6DMSO)δ＝10.2(s,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.8,1H),6.29(s,1H),3.76(s,3H),3.57(s,3H),2.39(s,3H)；MS(m/z)[M+H]+calcdforC14H14ClN6O2333.1,found333.3。实施例3：式5化合物的合成在室温下将式3化合物、式4化合物、二异丙基乙基胺和100mL甲醇加入反应瓶中，加热升温至60℃，在此温度下反应4-8小时，TLC中控，反应完毕后，在减压条件下浓缩，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，降温至0-5℃，在搅拌下加入甲基叔丁基醚，有固体析出，在此温度下继续搅拌30分钟，过滤，抽干得到化合物5，收率为87％。1HNMR(300MHz,d6DMSO)δ＝10.1(s,1H),7.81(d,J＝6.2Hz,1H),7.67-7.71(m,2H),7.36(s,1H),7.32-7.26(m,2H),6.36(d,J＝8.8,1H),6.29(s,1H),4.07(s,3H),3.76(s,3H),3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕唑帕尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)式1化合物和式2化合物反应得到式3化合物，

【技术特征摘要】
1.一种帕唑帕尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)式1化合物和式2化合物反应得到式3化合物，(2)式3化合物和式4化合物反应得到式5化合物(3)还原式5化合物得到式6化合物，(4)将式6化合物嘧啶环上的胺基转化为重氮物并进行原位加氢还原得到帕唑帕尼，2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)和步骤(2)在碱性条件下反应，所用碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)使用的反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘海东，吉民，宗玺，王冬冬，杨苏，万广朋，于文渊，胡海燕，张影，
申请(专利权)人：苏州东南药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32