用于在幼年哺乳动物中诱导和维持口服耐受性的致耐受性肽与TFG‑B的组合制造技术

本发明专利技术涉及施用TGF‑β与一种或多种包含β‑乳球蛋白的特异性序列的肽的组合。所述肽是低变应原性的，但保留诱导对天然蛋白质的耐受性的能力。TGF‑β与这些肽中的一种或多种的所述组合具有诱导和维持针对新引入的蛋白质的口服耐受性的治疗效果，特别是在断乳期。所述组合可调节婴儿和学步儿对变应原的免疫应答。

For the induction and maintenance of tolerogenic peptide and TFG B combination of oral tolerance in young mammals

The invention relates to a combination of specific sequences using TGF beta with one or more containing beta lactoglobulin peptides. The peptides are low allergenic, but retain their ability to induce tolerance to natural proteins. The combination of one or more TGF beta with these peptides in the induction and maintenance of oral tolerance to protein new therapeutic effect, especially in the weaning period. The combination regulates the immune response of infants and toddlers to allergens.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在幼年哺乳动物中诱导和维持口服耐受性的致耐受性肽与TFG-B的组合
本专利技术涉及施用TGF-β与一种或多种包含β-乳球蛋白的特异性序列的肽的组合。所述肽是低变应原性的，但保留诱导对天然蛋白质的耐受性的能力。TGF-β与这些肽中的一种或多种的组合具有诱导和维持对新引入的蛋白质的口服耐受性的治疗效果，特别是在断乳期。所述组合可调节婴儿和学步儿对变应原的免疫应答。
技术介绍
食物变态反应(生命中最开始发生的通常是牛乳变态反应)在大多数情形中是由对食物中的蛋白质的反应而引起。在生命的最初几年中，免疫系统仍在发育并且可能不能产生对膳食抗原的耐受性(这也可以描述为口服耐受诱导不足)。结果是，婴孩或儿童或幼年动物发生对膳食蛋白过度的免疫应答并且对其产生变应性应答。食物变态反应不仅可以影响人类，而且还可以影响其它哺乳动物诸如狗和猫。通常，在易感婴孩、儿童或幼年动物第一次遇到含有潜在变应原的新食物后会立刻发生食物超敏反应。除其母乳(其可含有来自母亲膳食的食物蛋白)外，人类婴孩通常遇到的第一种膳食蛋白至少是牛乳蛋白。牛乳变态反应(CMA)是人类婴孩中最常见的食物变态反应，累及大约全部婴儿的2.5％[SichererSHetal.(2010),Foodallergy,SampsonHA,J.AllergyClin.Immunol.(125)(SichererSH等人，2010年，食物变态反应，SampsonHA，《变态反应与临床免疫学杂志》，第125卷)]。大约85％的儿童在2岁到3岁大之前因为长大而不再对牛乳发生变态反应。因此，CMA对其它年龄组的影响不太普遍。通常公认的是，具有确立的牛乳变态反应的婴孩具有增加的产生对其它膳食蛋白诸如蛋和谷蛋白的变态反应的风险。这些变态反应自身在临床上可以表现为特应性疾病诸如特应性皮炎、湿疹和哮喘。甚至那些成功产生了对牛乳蛋白的口服耐受性的婴孩后来也可能会产生对其它膳食蛋白诸如蛋和谷蛋白(当断乳时将这些物质引入饮食中时)的变态反应。除了母乳喂养，预防CMA的首要推荐方法是使用部分水解的低变应原性配方食品，其被推荐开具给父母患有特应症的“有风险的”无症状婴儿。该方法已证明存在于配方食品中的水解蛋白质(肽)和残留的天然(全长)蛋白质(但存在的量比非水解配方食品中的量低很多)能有效预防致敏作用。因而，欧洲专利申请EP2332428公开了一种配方食品，其包含能够诱导口服耐受性的含牛乳肽的水解产物。所考虑的肽被鉴定为来自牛酪蛋白。目前市场上基于酪蛋白或乳清的部分水解的低变应原性配方食品的示例有很多(如来自雀巢公司(Nestlé)的-HA、-HA，以及来自惠氏婴儿营养品公司(WyethInfantNutrition)的-HA)。对于已经表现出CMA症状的婴儿，深度水解配方食品(如来自雀巢公司的AlfareTM、AltéraTM)、非变应原性代乳品配方食品诸如游离氨基酸(如来自雀巢公司的AlfaminoTM)或基于大豆的配方食品(诸如来自纽约市惠氏婴儿营养品公司的-Soy、NURSOYTM，以及来自雀巢公司的Good)可能是牛乳标准配方食品或部分水解配方食品的合适替代品。因而，迄今在为患有对牛乳的变态反应的儿童提供营养方面的首要关注点在于寻求不会诱导变应性应答的制品，即提供非变应原性制剂。给婴儿施用非变应原性配方食品(含有游离氨基酸或深度水解的牛乳蛋白)或基于大豆的乳的缺点之一是，虽然这些制剂使得对牛乳发生变态反应的婴儿能避免变应性应答，但它们不能让那些孩子产生对牛乳蛋白变应原的口服耐受性以便他们可在以后的生活中继续饮用未改变的乳制品。口服耐受性是通过先前以口服途径施用抗原而特异性地抑制对所述抗原的细胞和/或体液免疫反应。这是出生后头几个月内免疫系统发育的重要部分，使得婴儿能食用食品而不会有不良反应。不能建立口服性耐受会导致变态反应。口服耐受性的产生与正常的免疫系统教育相关，从而导致对食物抗原的反应减少。数种因素已被鉴定为影响口服耐受性的诱导和维持，其中有，食物蛋白质的结构、抗原施用的剂量和频率以及宿主的免疫状态。在一定程度上，口服耐受性可通过母乳喂养在婴儿中诱导[MosconiE,etal.(2010)Breastmilkimmunecomplexesarepotentinducersoforaltoleranceinneonatesandpreventasthmadevelopment.MucosalImmunol；3:461-74(MosconiE等人，2010年，母乳免疫复合物是新生儿中口服耐受性的强效诱导物并且可预防哮喘发生。《粘膜免疫学》；第3卷：第461-474页)，以及Verhasseltetal(2008)Breastmilkmediatedtransferofanantigeninducestoleranceandprotectionfromallergicasthma,NatMedecine；14(2):170-5(Verhasselt等人，2008年，母乳介导的抗原转移可诱导耐受性并防御变应性哮喘，《自然-医学》；第14卷(第2期)：第170-175页)]。因而，由已暴露于某些变应原性食物如蛋、坚果等并对其产生免疫的母亲母乳喂养的婴儿可产生对这些变应原的口服耐受性。因而，需要进一步鉴定可能会影响口服耐受性诱导的因素。高度期望提供低变应原性或非变应原性组合物，这些组合物能够在婴儿中诱导和维持口服耐受性，尤其是在给幼年哺乳动物引入新食物的断乳期施用。需要提供可预防或缓解发生变态反应的营养解决方案，尤其是在婴儿和学步儿中，尤其是具有发生变态反应的风险的那些。需要诱导对各种变应原(包括乳、蛋、(树)坚果、花生、贝类、小麦和大豆)的耐受性。需要在引入后来的变应原的断乳期期间预防或缓解变态反应的发生。需要维持已经通过母乳而诱导的对某些变应原的口服耐受性。需要设计和生产营养干预物(尤其是通过合成的成分或成分的组合)，可在生命的最初几年将该干预物施用给婴儿和学步儿，并且该干预物可降低以后生活中出现变应性或变成变应性的或者发展变态反应的可能性或严重程度。对于一般的婴儿和学步儿群体以及对于对变态反应有易感性或患有明确的变态反应的婴儿和学步儿亚群存在这种需要。普遍需要缓解变态反应或变态反应症状以及开发诱导和维持对常见变应原(诸如乳，包括乳、蛋、(树)坚果、花生、贝类、小麦和大豆)的耐受性的手段，尤其是在婴儿和学步儿中。
技术实现思路
本专利技术涉及一种组合物，该组合物包含至少一种长度介于五至十二个氨基酸的致耐受性肽与TGF-β的组合。致耐受性肽在PCT/EP2013/076643和WO2000/42863中进行了描述，并且证明可诱导对乳蛋白、尤其是β-乳球蛋白的耐受性。TGF-β是存在于初乳以及在较小程度上，存在于成熟母乳中的生物活性肽。其已被鉴定为特应性疾病的强效调节剂并且已经证明，与非变应性母亲相比，TGF-β-1在变应性母亲的成熟乳中显著较少地分泌[RigottiEetal.,(2006)“Transforminggrowthfactor-betaandinterleukin-10inbreastmilkanddevelopmentofatopicdiseasesininfants.”本文档来自技高网...

【技术保护点】
营养组合物，包含至少一种肽和TGF‑β，所述至少一种肽具有五至十二个氨基酸的长度并且包含选自SEQ ID No.1‑8的序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.12 EP 15171942.41.营养组合物，包含至少一种肽和TGF-β，所述至少一种肽具有五至十二个氨基酸的长度并且包含选自SEQIDNo.1-8的序列。2.根据权利要求1所述的营养组合物，其中所述营养组合物包含水解程度介于8％和15％之间的乳水解产物。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种肽为任意两种、或三种、或四种、或五种、或六种、或七种或八种肽，每一种包含选自SEQIDNo.1-8的不同序列，并且具有五至十二个氨基酸的长度。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种肽来源于乳，特别是来源于β-乳球蛋白。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种肽以如下形式存在：(i)水解含有β-乳球蛋白的蛋白质材料所得的分离的肽级分，和/或(ii)通过合成制备的一种或多种肽。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述TGF-β为来自奶牛乳、山羊乳、水牛乳或骆驼乳的乳清或酪蛋白级分的形式，或者为重组TGF-β的形式。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，所述组合物为人乳强化剂、1段婴儿配方食品或较大婴儿配方食品。8.根据权利要求1至7中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·H·努特恩，N·德格鲁特，V·F·沃哈塞尔特，
申请(专利权)人：雀巢产品技术援助有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH