一种用于制备甲钴胺的方法技术

本发明专利技术公开了一种用于制备甲钴胺的方法，将氰钴胺、丁酮、六水氯化钴溶于纯化水中，滴加硼氢化钠溶液进行还原反应，再滴加三甲基碘化亚砜进行甲基化反应生成甲钴胺，然后通过结晶的方法进行精制，得到高纯度的甲钴胺。本发明专利技术所提供的制备方法简单易行，操作简便，反应彻底，条件温和，收率高，产品纯度高，特别适合规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备甲钴胺的方法
本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种用于制备甲钴胺的方法。
技术介绍
甲钴胺的英文名称为Mecobalamin，CASNO：13422-55-4，化学名称为：Coα-[α-(5,6)-二甲基苯并咪唑基]-Coβ-甲钴酰胺，分子式为C63H91CoN13O14P，分子量为1344.40，结构式如下：甲钴胺又称甲基化维生素B12，为抗周围神经病药，能够直接参与体内代谢，因此它与腺苷钴胺都被成为辅酶型维生素B12，甲钴胺通过甲基化作用维持体内细胞形态及功能的稳定，临床上多应用本品治疗由糖尿病引起的神经障碍、多发性神经炎等周围神经疾病，尤其对糖尿病的并发症如麻木、疼痛及麻痹有很明显的效果。甲钴胺还可以促进核酸和蛋白质的合成，并促进轴索内轴流和轴索再生及髓鞘形成，因此对神经轴突传递延迟和神经传递物质的减少有很好的恢复作用。现有制备甲钴胺的工艺主要有：1.以羟钴胺为原料。用甲基碘化汞或甲基六氟硅酸对羟钴胺进行甲基化制备甲钴胺，或用锌粉和草酸甲酯对羟钴胺进行还原甲基化制备甲钴胺；2.以氰钴胺为原料。用硼氢化钠对氰钴胺进行还原，然后用甲基化试剂对还原态的氰钴胺进行甲基化，常用甲基化试剂有碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯、草酸甲酯等；以上获得的甲钴胺，都需要进行过柱纯化，再通过重结晶等方式才能获得合格的甲钴胺(满足ChP.2015版药典)。但是，现有的甲钴胺制备工艺存在以下缺陷：(1)需要使用甲基化试剂，有的甲基化试剂具有较强毒性，有的甲基化能力较弱，容易生成其他钴胺素，有的对环境有一定危害；(2)纯化精制过程需要过柱等操作，在避光条件下操作不便，且收率低下，不宜生产化。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种用于制备甲钴胺的方法，本专利技术的目的采用如下技术方案实现：一种用于制备甲钴胺的方法，包括还原反应步骤：将氰钴胺、丁酮和六水氯化钴加入到纯化水中，搅拌溶解，得到第一反应液；然后将硼氢化钠水溶液滴加进所述第一反应液中，滴加完毕后，搅拌，得到第二反应液；甲基化反应步骤：往所述第二反应液中滴加三甲基碘化亚砜水溶液，滴加完毕，继续搅拌，得到第三反应液；结晶步骤：往所述第三反应液中加入丙酮和乙酸的混合液，搅拌后，进行第一次过滤，取第一滤液；在搅拌的条件下，首先往第一滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮，滴加完毕后，继续搅拌，进行第二次过滤，取滤饼，得到粗品。进一步地，还包括重结晶步骤：将所述粗品加入丙酮水溶液中，溶解后，搅拌，调节pH，然后进行第三次过滤，取第三滤液；在搅拌的条件下，首先往第三滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮，滴加完毕后，继续搅拌，进行第四次过滤，取滤饼，干燥后得到成品。进一步地，在所述还原反应步骤中，在避光条件下，将氰钴胺、丁酮、六水氯化钴和纯化水加入烧瓶中，通入氮气保护，控制温度在30-40℃，搅拌溶解，得到第一反应液。进一步地，在所述还原反应步骤中，氰钴胺与丁酮的重量比为1:0.4-1，氰钴胺与六水氯化钴的重量比为1:0.03-0.06，氰钴胺与纯化水的重量比为1:10-15。进一步地，在所述还原反应步骤中：将硼氢化钠溶于水中，得到浓度为0.1-0.4g/ml的硼氢化钠水溶液；硼氢化钠与氰钴胺的质量比为0.2-0.6:1；将硼氢化钠水溶液以1-10ml/min的速度滴加进所述第一反应液中，保持反应温度为35±5℃，滴加完毕后，继续搅拌28-32min，得到第二反应液。进一步地，在所述还原反应步骤中：将硼氢化钠水溶液滴加进所述第一反应液中时，控制滴加速度为3-9ml/min。进一步地，在所述甲基化反应步骤中：控制所述第二反应液的温度为35-45℃，往所述第二反应液中滴加浓度为0.1-0.3g/ml的三甲基碘化亚砜水溶液，滴加完毕，继续搅拌18-22min；三甲基碘化亚砜与所述还原反应步骤中氰钴胺的质量比为0.2-0.5:1。进一步地，在所述结晶步骤中，所述混合液中丙酮和乙酸体积比为1-3:1，搅拌直至体系的pH为6.0-7.0，进行第一次过滤。进一步地，在所述结晶步骤中，控制所述第一滤液的温度为20-25℃，在搅拌的条件下，首先往第一滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮；其中，倒入的丙酮与第一滤液的体积比为2-4：1，滴入的丙酮与倒入的丙酮的体积比为0.5-1:1；滴加完毕后，继续搅拌4h以上，进行第二次过滤，取滤饼并用丙酮淋洗，得到粗品。进一步地，在所述重结晶步骤中，所述丙酮水溶液的体积为所述粗品重量的15-25倍；在所述丙酮水溶液中，丙酮和水的体积比为1:1-1.5；采用盐酸、乙酸或硫酸中的一种或任意组合调节体系的pH为5.5-6.5。进一步地，在所述重结晶步骤中，将所述第三滤液温度控制在20-25℃，倒入丙酮的量为所述丙酮水溶液体积的1-2倍，滴入丙酮量为所述丙酮水溶液体积的1-1.5倍；滴加完毕后，继续搅拌4h以上，进行第四次过滤，取滤饼，滤饼用丙酮淋洗后，置于58-62℃烘箱中干燥3.8-4.2h，得到成品。相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术所提供的用于制备甲钴胺的方法，简单方便，反应时间短，甲基化反应完全，且收率高，副产物较少，精制过程简易，特别适合工业化生产。同时，克服了现有制备甲钴胺过程中甲基化试剂毒性大，甲基化能力弱，精制过程较为繁琐，难以实现大生产等缺陷。(2)本专利技术所提供的用于制备甲钴胺的方法，采用的甲基化试剂三甲基碘化亚砜毒性小，甲基化能力强，生成的副产物很少。(3)本专利技术所提供的用于制备甲钴胺的方法，工艺操作简便，无需增加过柱分离，通过重结晶的方法进行精制，就能获得纯度99.0％以上的产品。(4)本专利技术所提供的用于制备甲钴胺的方法，工艺路线简单，收率达到90％以上，合成成本与现有工艺比，大大降低，可创造显著的经济价值，适合工艺化生产。具体实施方式下面，结合具体实施方式，对本专利技术做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。一种用于制备甲钴胺的方法，包括还原反应步骤：将氰钴胺、丁酮和六水氯化钴加入到纯化水中，搅拌溶解，得到第一反应液；然后将硼氢化钠水溶液滴加进第一反应液中，滴加完毕后，搅拌，得到第二反应液；甲基化反应步骤：往第二反应液中滴加三甲基碘化亚砜水溶液，滴加完毕，继续搅拌，得到第三反应液；结晶步骤：往第三反应液中加入丙酮和乙酸的混合液，搅拌后，进行第一次过滤，取第一滤液；在搅拌的条件下，首先往第一滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮，滴加完毕后，继续搅拌，进行第二次过滤，取滤饼，得到粗品；重结晶步骤：将粗品加入丙酮水溶液中，溶解后，搅拌，调节pH，然后进行第三次过滤，取第三滤液；在搅拌的条件下，首先往第三滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮，滴加完毕后，继续搅拌，进行第四次过滤，取滤饼，干燥后得到成品。作为进一步的实施方式，在还原反应步骤中，在避光条件下，将氰钴胺、丁酮、六水氯化钴和纯化水加入烧瓶中，通入氮气保护，控制温度在30-40℃，搅拌溶解，得到第一反应液；其中，氰钴胺与丁酮的重量比为1:0.4-1，氰钴胺与六水氯化钴的重量比为1:0.03-0.06，氰钴胺与纯化水的重量比为1:10-15。因为甲钴胺有光敏性，整个生产及检验应避光操作，合成反应过程中应通氮气保护。作为进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备甲钴胺的方法，其特征在于，包括还原反应步骤：将氰钴胺、丁酮和六水氯化钴加入到纯化水中，搅拌溶解，得到第一反应液；然后将硼氢化钠水溶液滴加进所述第一反应液中，滴加完毕后，搅拌，得到第二反应液；甲基化反应步骤：往所述第二反应液中滴加三甲基碘化亚砜水溶液，滴加完毕，继续搅拌，得到第三反应液；结晶步骤：往所述第三反应液中加入丙酮和乙酸的混合液，搅拌后，进行第一次过滤，取第一滤液；在搅拌的条件下，首先往第一滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮，滴加完毕后，继续搅拌，进行第二次过滤，取滤饼，得到粗品。

【技术特征摘要】
1.一种用于制备甲钴胺的方法，其特征在于，包括还原反应步骤：将氰钴胺、丁酮和六水氯化钴加入到纯化水中，搅拌溶解，得到第一反应液；然后将硼氢化钠水溶液滴加进所述第一反应液中，滴加完毕后，搅拌，得到第二反应液；甲基化反应步骤：往所述第二反应液中滴加三甲基碘化亚砜水溶液，滴加完毕，继续搅拌，得到第三反应液；结晶步骤：往所述第三反应液中加入丙酮和乙酸的混合液，搅拌后，进行第一次过滤，取第一滤液；在搅拌的条件下，首先往第一滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮，滴加完毕后，继续搅拌，进行第二次过滤，取滤饼，得到粗品。2.如权利要求1所述的用于制备甲钴胺的方法，其特征在于，还包括重结晶步骤：将所述粗品加入丙酮水溶液中，溶解后，搅拌，调节pH，然后进行第三次过滤，取第三滤液；在搅拌的条件下，首先往第三滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮，滴加完毕后，继续搅拌，进行第四次过滤，取滤饼，干燥后得到成品。3.如权利要求1所述的用于制备甲钴胺的方法，其特征在于，在所述还原反应步骤中，在避光条件下，将氰钴胺、丁酮、六水氯化钴和纯化水加入烧瓶中，通入氮气保护，控制温度在30-40℃，搅拌溶解，得到第一反应液。4.如权利要求1所述的用于制备甲钴胺的方法，其特征在于，在所述还原反应步骤中，氰钴胺与丁酮的重量比为1:0.4-1，氰钴胺与六水氯化钴的重量比为1:0.03-0.06，氰钴胺与纯化水的重量比为1:10-15。5.如权利要求1所述的用于制备甲钴胺的方法，其特征在于，在所述还原反应步骤中：将硼氢化钠溶于水中，得到浓度为0.1-0.4g/ml的硼氢化钠水溶液；硼氢化钠与氰钴胺的质量比为0.2-0.6:1；将硼氢化钠水溶液以1-10ml/min的速度滴加进所述第一反应液中，保持反应温...

【专利技术属性】
技术研发人员：何演安，陈秀秀，邓团飞，
申请(专利权)人：广州普星药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44