新型膦金配合物及其抗肿瘤应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新型膦金配合物及其抗肿瘤应用。其结构式如下式（I）：

Novel phosphine gold complexes and their antitumor applications

The present invention discloses a novel phosphine gold complex and its anti-tumor application. Its structural formula is as follows (I):

【技术实现步骤摘要】
新型膦金配合物及其抗肿瘤应用
本专利技术属于药学
更具体地，涉及一类新型的膦金配合物及其在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
受各种客观因素的影响，恶性肿瘤的发病率不断上升。根据中国肿瘤登记中心和卫生部疾病预防控制局发布的《2013中国肿瘤登记年报》估算，2010年新发癌症病例约为315.7万例，每分钟就有6人被诊断为癌症。死亡病例205.3万例，按寿命74岁计算，中国人一生中因肿瘤死亡的累积风险为男性17.84％，女性9.07％。癌症越来越成为困扰人类健康的第一大敌人。在此背景下，世界抗癌药物市场正在急速增长中。据统计2014年全球肿瘤药物市场规模超过了1000亿美元，同比增长率为10.3％，显著高于全球药物市场4％左右的平均增长率。市场容量的不断扩大，抗癌药物研发一直是制药行业中重要且热门的领域，随着过去几十年里对癌症在分子学水平等基础研究的进展，癌症药物开发也取得了突飞猛进的发展。近年来美国FDA以及欧洲EMA每年批准的抗癌药物数量高于其它疾病的治疗药物，可见该类药物得到了制药企业的更大重视。因此开发具有自主知识产权的抗癌新药无论对于国民健康还是国家经济都有很重大的意义。肿瘤细胞的不受限制的增殖与其细胞内的与增殖等有关的酶水平以及调控基因、信号通路密切相关，目前临床使用的抗肿瘤药物多是这些酶等的抑制剂以及单克隆抗体，即靶向抗癌药物。由于肿瘤细胞的形成是由基因(蛋白)、遗传、表观遗传以及环境等多种因素造成的，随着抗癌药物的使用，癌细胞很可能会避免这些药物靶向所作用于的由某个基因或者因素控制的生物途径转而通过其它途径来达到逃逸被杀死的目的，产生了抗药性。这就要求药物研发人员寻找更有效的(多)靶标途径，由此开发相对应的靶向抗肿瘤药物。有报道指出，肿瘤细胞的生成以及增殖的过程与其胞内的较高的氧化应激密切相关，这使得肿瘤细胞对于来自外源性的额外增加的氧化压力更为敏感，因此调节胞内的氧化还原稳态或者与之密切相关的蛋白等成为一条有效的杀灭肿瘤细胞的途径。硫氧还蛋白还原酶(thioredoxinreductase，TrxR)，是一种包含黄素腺嘌呤二核苷酸(flavinadeninedinucleotide)结构域的二聚体硒蛋白，是唯一能够催化形成还原型硫氧还蛋白的硒酶。该酶具有较为广泛的底物特异性，能够参与到各种氧化还原、炎症、细胞凋亡等的生理过程中。TrxR肿瘤细胞中高度表达，越来越多的证据显示TrxR是一个药用性质的作用靶点，尤其是作为抗癌药物的靶点。据文献报道，一些抗癌药物的作用机制与TrxR密切相关，抑制肿瘤细胞内高表达的TrxR活性能够破坏其胞内的氧化还原稳态，增加细胞内氧化压力，诱导其凋亡从而发挥作用。因此，开发相关的抗癌药物具有很好的前景。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有抗癌药物的不足，提供一类新型的膦金配合物，对于TrxR具有很强的抑制活性，体内外也表现出良好的抗肿瘤活性。本专利技术的目的是提供一种新型膦金配合物。本专利技术另一目的是提供所述新型膦金配合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：一种新型膦金配合物，结构式如下式(I)所示：其中，R1为未乙酰化或乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖、鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基或环己基；R3为乙基、羧乙基、乙氧基、环己基、苯基、邻甲基苯基或对甲氧基苯基。R4为乙基、羧乙基、乙氧基、环己基、邻甲基苯基、对甲氧基苯基、邻羧基苯基、对羧基苯基、邻炔丙氨酰基苯基、对炔丙氨酰基苯基、炔丙氨酰基乙基或溴乙氧羰乙基；或R4为以下结构：其中，R5为(CH2)n，n＝1-6，或者R5为CH2CH2C(O)OCH2CH2CH2OC(O)CH2CH2；R6为乙基、羧乙基、乙氧基、环己基、苯基、邻甲基苯基、对甲氧基苯基；R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基、环己基。另外，优选地，当通式中R3是乙基时，R4是乙基；R3是乙氧基时，R4是乙氧基；R3是环己基时，R4是环己基；R3是苯基时，R4是2-吡啶基或者对-N，N-二甲基苯基、邻炔丙氨酰基苯基、对炔丙氨酰基苯基、炔丙氨酰基乙基、乙氧羰乙基、2-硝酸酯基乙氧羰乙基、2-甲氧羰基苯氧羰乙基、溴乙氧羰乙基，羧乙基；R3是邻甲基苯基时，R4是邻甲基苯基；R3是羧乙基时，R4是羧乙基；R3是对甲氧基苯基时，R4是对甲氧基苯基；或者当R3是乙基时，R4通式中R5为(CH2)n，n＝1-6，R6为乙基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基、环己基；R3是苯基时，R4通式中R5为(CH2)n，n＝1-6，或者CH2CH2C(O)OCH2CH2CH2OC(O)CH2CH2，R6为苯基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基、环己基；R3是环己基时，R4通式中R5为(CH2)n，n＝1-6，R6为环己基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基、环己基。优选地，当R3是乙基时，R4通式中R5为CH2CH2，R6为乙基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基；R3是苯基时，R4通式中R5为(CH2)n，n＝1-6，或者CH2CH2C(O)OCH2CH2CH2OC(O)CH2CH2，R6为苯基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基；R3是环己基时，R4通式中R5为CH2CH2，R6为环己基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基。优选地，本专利技术所述膦金配合物为膦金配合物为膦金配合物1046、1157、1224、1431、1065、1169、1228、1433、1066、1170、1232、1435、1068、1173、1304、1437、1073、1174、1310、1482、1077、1177、1312、1504、1097、1182、1317、1561、1107、1183、1319、1583、1108、1195、1346、1722、1112、1196、1381、1921、1114、1200、1383、1932、1122、1206、1387、1935、1128、1210、1389、1938、1130、1211、1402、2006、1148、1212、1414、2008、1155、1213、1419、2010，其其结构式分别如下所示：更优选地，所述膦金配合物为膦金配合物1182、1213、1210、1232、1414、1504、1561、1431、1433、1435、1437和/或2008，其结构式分别如下所示：本专利技术还提供了上述新型膦金配合物的制备方法，包括如下步骤：向组分1的二氯甲烷溶液中加入二甲硫醚氯化金，氩气保护下室温搅拌后，依次加入碳酸钾的水溶液、组分2的二氯甲烷溶液；室温搅拌后，TLC检测反应完毕，二氯甲烷稀释后，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型膦金配合物，其特征在于，结构式如下式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种新型膦金配合物，其特征在于，结构式如下式(I)所示：其中，R1为未乙酰化或乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖、鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基或环己基；R3为乙基、羧乙基、乙氧基、环己基、苯基、邻甲基苯基或对甲氧基苯基；R4为乙基、羧乙基、乙氧基、环己基、邻甲基苯基、对甲氧基苯基、邻羧基苯基、对羧基苯基、邻炔丙氨酰基苯基、对炔丙氨酰基苯基、炔丙氨酰基乙基或溴乙氧羰乙基；或R4为以下结构：其中，R5为(CH2)n，n＝1-6，或者R5为CH2CH2C(O)OCH2CH2CH2OC(O)CH2CH2；R6为乙基、羧乙基、乙氧基、环己基、苯基、邻甲基苯基、对甲氧基苯基；R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基、环己基。2.根据权利要求1所述的新型膦金配合物，其特征在于，当通式中R3是乙基时，R4是乙基；R3是乙氧基时，R4是乙氧基；R3是环己基时，R4是环己基；R3是苯基时，R4是2-吡啶基或者对-N，N-二甲基苯基、邻炔丙氨酰基苯基、对炔丙氨酰基苯基、炔丙氨酰基乙基、乙氧羰乙基、2-硝酸酯基乙氧羰乙基、2-甲氧羰基苯氧羰乙基、溴乙氧羰乙基，羧乙基；R3是邻甲基苯基时，R4是邻甲基苯基；R3是羧乙基时，R4是羧乙基；R3是对甲氧基苯基时，R4是对甲氧基苯基；或者当R3是乙基时，R4通式中R5为(CH2)n，n＝1-6，R6为乙基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基、环己基；R3是苯基时，R4通式中R5为(CH2)n，n＝1-6，或者CH2CH2C(O)OCH2CH2CH2OC(O)CH2CH2，R6为苯基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基、环己基；R3是环己基时，R4通式中R5为(CH2)n，n＝1-6，R6为环己基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基、环己基。3.根据权利要求1所述的新型膦金配合物，其特征在于，当R3是乙基时，R4通式中R5为CH2CH2，R6为乙基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基；R3是苯基时，R4通式中R5为(CH2)n，n＝1-6，或者CH2CH2C(O)OCH2CH2CH2OC(O)CH2CH2，R6为苯基，R7为未乙酰化或者乙酰化的葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖或者鼠李糖、2,2-二甲基-1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄蓬，文石军，崔庆彬，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心，
类型：发明
国别省市：广东,44