一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途。所述药物组合物包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂。所述药物制剂为口服固体制剂形式。所述药物组合物及其药物制剂可用于制备预防或治疗慢性铁超负荷的药物。

A deferasirox pharmaceutical composition and pharmaceutical preparation, preparation method and application thereof

The present invention relates to a drug composition, a drug preparation, a preparation method and a use. The pharmaceutical composition containing nonionic surfactants are active ingredients of deferasirox and carrier materials of hydroxypropyl methyl cellulose derivatives and optionally. The drug preparation is in the form of oral solid preparation. The pharmaceutical composition and drug preparation can be used to prepare drugs for the prevention or treatment of chronic iron overload.

【技术实现步骤摘要】
一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途
本专利技术涉及一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途，具体涉及一种包含活性成分地拉罗司的药物组合物以及包含所述药物组合物的药物制剂、制备方法和用途。
技术介绍
地拉罗司(Deferasirox)是一种铁螯合剂，其化学名称为4-[3,5-二(2-羟基苯基)-[1,2,4]三唑-1-基]苯甲酸，结构如式(I)所示。地拉罗司是一种新型口服三齿状铁螯合剂，是美国FDA批准的第一个能够常规施用的口服驱铁剂。地拉罗司呈弱酸性，pKa分别为pKa14.57、pKa28.71、pKa310.56。此外，地拉罗司不溶于水，pH为1～5时的溶解度均小于0.01mg/ml；在中性水溶液中的溶解度为0.2mg/ml；在pH为7.5时的溶解度为0.167mg/ml。人体缺乏主动排泄多余铁的生理机制，因此在重复输血的过程中极易导致铁的过度积累，这种积累会对人体的器官(诸如肝脏、心脏、内分泌器官)造成严重的损伤，并带来很多的并发症，包括心肌病、肝硬化、糖尿病和预期寿命缩短。地拉罗司与三价铁离子以2:1的比例结合成复合物，然后通过肝脏清除，最后从粪便排泄，从而降低体内铁的贮存。它也能够通过直接从心肌细胞除去铁来防止心肌细胞对铁的摄入。WO97/49395中公开了游离酸形式的地拉罗司、其盐及其结晶形式，在此将其全部内容援引入本文。由Novartis开发的地拉罗司分散片(125mg、250mg和500mg)已被批准用于2岁及以上年龄的患者在治疗贫血过程中由输血导致的铁超负荷以及镰刀型细胞病中的铁超负荷。然而，由于地拉罗司的溶解度低，因而口服生物利用度交较差。为实现期望的治疗效果，需在较长的持续时间内以较高的剂量施用地拉罗司。在成人或儿童中的日剂量非常高，例如5-40mg/kg体重/日。在儿童中，剂量优选为5-30mg/kg体重/日。根据患者的年龄、个体状况、施用模式和临床现象，可将有效日剂量，例如350至2800mg的地拉罗司施用于70kg体重的患者。由于日剂量高，所以患者每天必须服用6片或更多片，从而带来了严重副作用，例如肾毒性。因此，服用时需额外定期监控处于并发症风险增加或接受螯合剂疗法的患者的肾功能。另一方面，由于地拉罗司的弱酸性，服用高剂量的对胃黏膜刺激性非常大，易引起胃出血等副作用。此外，地拉罗司口服生物利用度易受进食后胃中微环境的影响，具有一定的食物效应。患者服用前需将其搅拌分散在水、橙汁或苹果汁中得到混悬液，并在每天进食前至少30分钟(优选在每天同一时间)空腹服用混悬液。这种情况对于服用地拉罗司的患者而言是非常不方便的。因此，目前需要开发一种生物利用度高、副作用小、食物效应小及患者服用顺应性高的地拉罗司药物组合物。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂。在第二方面，本专利技术提供一种药物制剂，其包含本专利技术的地拉罗司药物组合物以及药学上可接受的辅料。所述药物制剂优选为口服固体制剂形式，例如散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。在第三方面，本专利技术还提供一种制备本专利技术的药物组合物和药物制剂的方法。所述方法包括但不限于热熔挤出法和喷雾干燥法。在第四方面，本专利技术提供本专利技术的药物组合物和药物制剂在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用。所述疾病可以是慢性铁超负荷，如输血依赖性或非输血依赖性的慢性铁超负荷。所述疾病还可以是继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病、Fanconi综合征所致的可逆性肾功能不全、骨髓增生异常综合征等。具体实施方式以下将对本专利技术进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本专利技术。定义除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。术语“计量比”是将各种物质按一定的重量进行配比。例如在本专利技术中，将活性成分地拉罗司与载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物、任选存在的非离子型表面活性剂按照指定的重量比进行配比。术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。术语“药物制剂”、“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”等指被施予需要治疗的患者的药品，其可以为固体或液体等形式，例如散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、溶液剂或混悬剂、贴剂等。术语“药物组合物”是指包含活性成分地拉罗司、载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂的固体分散体形式的载药组合物。术语“空白组合物”是指相对于相应的药物组合物，不含活性成分(即地拉罗司)，但包含其它组分的固体分散体形式的组合物。术语“物理混合物”是指将活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂仅通过物理混合而制成的混合物。这样的物理混合的方式有，例如均质化，如通过研磨减小粒径而实现。例如，在物理混合物中，颗粒的平均粒径d50可以为约100-200μm。术语“无定形状态”是指药物分子排列的无序状态，与晶体或晶态形式相对应。无定形状态物质没有固定的熔点，熔化时随温度升高先变软再融化。这是一种介于固体和液体之间的特殊形态。在本专利技术中，其指的是地拉罗司以无定形状态分散在载体材料中，形成药物组合物。所得的地拉罗司药物组合物的Tg值不同于空白组合物和地拉罗司原料药的Tg值，且熔融峰消失。术语“固体分散体”在本专利技术中涵盖了这些形态，该术语在本文中视方便使用以描述在制备的各阶段中和在各温度下的本专利技术的药物组合物。术语“血浆药物浓度达峰时间(Tmax)”是指施用后达到药物最大血浆药物浓度(Cmax)的平均时间；术语“血浆药物浓度峰值(Cmax)”是指施用药物后血浆中达到的药物平均峰浓度；术语“AUC0-t”是指施用药物后时间由0至t的血浆药物浓度对时间曲线下的平均积分面积。术语“地拉罗司”还涵盖其各种形式的盐、酯、前药、衍生物、溶剂合物(如水合物)、异构体(如对映异构体)、多晶型物、复合物及其任意的混合物。优选地，这些形式为药学可接受的。药物组合物、药物制剂及其制备本专利技术涉及一种药物组合物，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物，其特征在于，所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物为选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯或醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯中的一种或多种；所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物优选为选自羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素丁二酸酯中的一种或多种；所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物更优选为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物，其特征在于，所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物为选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯或醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯中的一种或多种；所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物优选为选自羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素丁二酸酯中的一种或多种；所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物更优选为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。2.权利要求1的地拉罗司药物组合物，其特征在于，所述地拉罗司与所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物的重量比为约1:0.5-约1:5，优选为约1:1-约1:3，更优选为约1:2-约1:3。3.权利要求1-2中任一项的地拉罗司药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含非离子型表面活性剂，优选地所述非离子型表面活性剂为选自聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种。4.权利要求3的地拉罗司药物组合物，其特征在于，基于所述地拉罗司和所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物的总重量，所述非离子型表面活性剂以1-20重量％、优选5-20重量％的...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱晓明，万建胜，方云，盛小茜，
申请(专利权)人：上海宣泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31