用于制备阿普斯特的改进工艺制造技术

本发明专利技术涉及用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的新工艺。

Improved process for the preparation of Apusite

The present invention relates to a new process for the preparation of Apusite formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备阿普斯特的改进工艺
本专利技术涉及用于制备阿普斯特(式I中的化合物)或其药学上可接受的盐的改进的商业上可行且工业上有利的工艺。
技术介绍
阿普斯特是可口服的磷酸二酯酶(PDE4)的小分子抑制剂。阿普斯特特异性地抑制PDE4且抑制从人类类风湿滑膜细胞中自发产生TNF-α。其具有抗炎活性。化学上被称为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺的阿普斯特具有下列结构式I。EP1752148(B1)中公开了一种用于制备2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的外消旋混合物的工艺，其包括使1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在乙酸中在回流下反应15小时。在该文件中还描述了用于制备阿普斯特的几种其他的方法。US8455536B2(以下称为’536专利)提供了一种用于制备阿普斯特的工艺，其中该工艺涉及下列步骤：a)在帕尔氢化器中用高达55psiH2的采用10％的Pd/C来还原3-硝基邻苯二甲酸13小时以获得3-氨基邻苯二甲酸；b)在回流温度下使3-氨基邻苯二甲酸与乙酸酐反应3小时以获得3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐；c)使用N-乙酰基-L-亮氨酸在甲醇中于回流下将外消旋的2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺拆分1小时以获得(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐；以及d)使(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在10体积的冰醋酸中反应过夜，在回流温度下进行15小时以按75％的收率获得阿普斯特。CN103864670公开了阿普斯特的制备，这是通过在存在三乙胺的情况下在甲醇中使1-[(R)-氨基(苯基)甲基]-2-萘酚与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛缩合以产生萘并[1,2-e][1,3]噁嗪衍生物，其在四氢呋喃中加入二甲基砜锂盐后得到N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基)]-(1R)(α-氨基-苄基)-2-异萘酚，其在甲醇中通过Pd/C进行氢化以产生1(S)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，其最终在回流的冰醋酸中与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合24小时。WO2012083153A1公开了阿普斯特的制备，这是通过使(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮)与乙酸酐和乙酸在125℃进行30分钟的乙酰化而进行的。上述公开的现有技术中的工艺涉及使用乙酸酐和大量对于处理来说是不安全的且还是环境污染物的溶剂。就这点而言，这些工艺被认为是危险的、复杂的且难以进行的。因此，需要一种适于产业化规模的更经济有效的制造阿普斯特的方法。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种用于制备阿普斯特(式I中的化合物)或其药学上可接受的盐的替代的改进的工艺。本专利技术的另一种目的是提供一种用于制备式II中的化合物的改进的工艺。本专利技术的另一种目的是提供一种用于制备阿普斯特(式I中的化合物)或其药学上可接受的盐的工艺，其简单、经济且易于在工业规模上进行处理且在商业上是可行的。
技术实现思路
本专利技术涉及用于制备阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，其简单、有成本效益、生态友好、商业适合、无危险且工业上可规模化生产。根据本专利技术的第一方面，提供了一种用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，该工艺包括在存在碱的情况下使式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮))与乙酰化剂进行乙酰化以获得式I中的阿普斯特；且可选地，随后形成如此形成的化合物的药学上可接受的盐。根据本专利技术的第二个方面，提供了一种用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，该工艺包括下列步骤：(a)在存在质子化剂的情况下使式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化以获得式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮；以及(b)在存在碱的情况下用乙酰化剂对式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮进行乙酰化以获得式I中的阿普斯特，可选地，随后形成如此形成的化合物的药学上可接受的盐；其中在步骤(a)和(b)之间不存在对式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的分离。现有技术建议在140℃使3-氨基邻苯二甲酸与乙酸酐进行反应以获得3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，其进一步在乙酸中与(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺亮氨酸盐反应以形成阿普斯特。就这点而言，在现有技术中描述的工艺需要在高温下用3-氨基邻苯二甲酸加热乙酸酐。在该工艺中使用的乙酸酐是刺激性的且是可燃液体。此外，乙酸酐被用作制造非法麻醉药品和精神药品的前驱物。因此，当用于商业工艺时，需要对消耗的数量进行严格的记录。就这点而言，对乙酸酐的批量规模的商业处理是困难的且需要非常复杂的物流。本专利技术提供了一种简化工艺，其中式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐与3-氨基邻苯二甲酸缩合。该简化的工艺避免了制备3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐中间体，且因此避免了使用在现有技术(’536专利)中公开的乙酸酐。这可以被认为是本专利技术的一个优点。本专利技术的缩合反应的另一个优点是可以将反应时间从现有技术中公开的15小时显著地缩短至约3至4小时。这可以被认为是本专利技术的第二个优点。此外，缩合反应可以在比在现有技术中报道的类似反应更低的温度下执行(例如，在一种情况下，温度可以从在现有技术中公开的118℃下降至约80℃)。这可以被认为是本专利技术的第三个优点。此外，缩合反应可以在约1体积至约2体积的乙酸中，而不是如在现有技术中报道的10体积的乙酸中进行。因此，这避免了在工业规模上处理大量的乙酸。这可以被认为是本专利技术的第四个优点。在较低温度和减少的反应体积和时间下使用较小体积的乙酸将减少生产的总成本，简化后处理且使污水处理问题最小化。这可以被认为是本专利技术的第五个优点。此外，本专利技术的乙酰化反应优选地用乙酰氯进行。该工艺避免了使用如在WO2012083153A1中报道的乙酸酐和乙酸。与在125℃下进行的这种现有技术的工艺相比，在本专利技术中，可以在较低的温度下进行该反应。这可以被认为是本专利技术的第六个优点。根据本专利技术的第三个方面，提供了由如本文所述的本专利技术的工艺制备的阿普斯特或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.19 IN 913/MUM/20151.一种用于制备式I中的阿普斯特或其药学上可接受的盐的工艺，所述工艺包括在存在碱的情况下用乙酰化剂对式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮进行乙酰化以获得式I中的阿普斯特；且可选地，随后形成如此形成的化合物的药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述乙酰化剂选自由乙酰氯、乙酸或其混合物所组成的组。3.根据权利要求2所述的工艺，其中所述乙酰化剂是乙酰氯。4.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中所述碱为无机或有机碱。5.根据权利要求4所述的工艺，其中所述碱为选自由碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其任何混合物所组成的组的无机碱。6.根据权利要求5所述的工艺，其中所述碱为碳酸钾。7.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中所述乙酰化步骤是在存在有机溶剂的情况下进行的。8.根据权利要求7所述的工艺，其中所述有机溶剂是芳族烃、氯代烃或酯。9.根据权利要求8所述的工艺，其中所述有机溶剂是酯，优选为乙酸乙酯。10.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中所述乙酰化步骤是在约25至30℃的范围中的温度下进行的。11.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中所述乙酰化步骤是在不存在乙酸酐的情况下进行的。12.根据任何前述权利要求所述的工艺，其中式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮是通过在存在质子化剂的情况下使式III中的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的盐与3-氨基邻苯二甲酸进行质子化和环化而制备的13.根据权利要求12所述的工艺，其中所述质子化剂选自由矿物酸、磺酸、羧酸、醇、酚、胺、伯胺或仲胺、卤化铵、吡啶氢卤化物和水所组成的组。14.根据权利要求12或13所述的工艺，其中所述质子化剂是烷烃羧酸或芳族羧酸。15.根据权利要求14所述的工艺，其中所述质子化剂是烷烃羧酸，优选为乙酸。16.根据权利要求12至15中的任一项所述的工艺，其中所述质子化和环化步骤是在存在碱的情况下进行的。17.根据权利要求16所述的工艺，其中所述碱为有机碱或无机碱。18.根据权利要求17所述的工艺，其中所述碱为选自由甲胺、二甲胺或三乙胺所组成的组的有机碱。19.根据权利要求17所述的工艺，其中所述碱为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠和甲醇钾所组成的组的无机碱。20.根据权利要求18所述的工艺，其中所述碱为三乙胺。21.根据权利要求12至20中的任一项所述的工艺，其中所述质子化和环化步骤是在存在有机溶剂的情况下进行的。22.根据权利要求21所述的工艺，其中所述有机溶剂选自由二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯或其组合所组成的组。23.根据权利要求22所述的工艺，其中所述有机溶剂为乙腈。24.根据权利要求12至23中的任一项所述的工艺，其中所述质子化和环化步骤是在约10℃至约90℃的范围中的温度下进行的。25.根据权利要求12至24中的任一项所述的工艺，其中所述工艺还包括在所述质子化和环化步骤和所述乙酰化步骤之间将式II中的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮分离成固体形式。26.根据权利要求12至24中的任一项所述的工艺，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：达尔马拉杰·拉玛常德拉·拉奥，吉娜·马尔霍特拉，斯里尼瓦桑·拉克丝米娜拉岩·帕斯，拉维库马尔·普帕拉，瑟亚娜拉亚娜·杜尔迦·雅拉，
申请(专利权)人：印度商西伯拉有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN