用他塞利昔布进行治疗的方法技术

他塞利昔布(GDC‑0032)诱导突变型p110α蛋白的降解。描述了选择具有突变型PI3K肿瘤的患者以便用他塞利昔布治疗的方法。

Methods of treatment with celecoxib he Kayseri

He Kayseri celecoxib (GDC 0032) induced degradation of mutant P110 protein. Describes the selection with mutant PI3K tumor patients in order to use the method he Kayseri celecoxib treatment.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用他塞利昔布进行治疗的方法相关申请的交叉引用根据37CFR§1.53(b)提交的这篇非临时申请根据35USC§119(e)要求2015年6月29日提交的美国临时申请系列No.62/186,236的权益，将该临时申请通过提述完整并入本文。专利
本专利技术总体上涉及用PI3K抑制剂化合物他塞利昔布(Taselisib)(GDC-0032)治疗癌症。本专利技术还涉及使用他塞利昔布进行体外，原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状况的方法。专利技术背景磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路的上调是大多数癌症的常见特征(Yuan和Cantley(2008)Oncogene27:5497-510)。在许多人类癌症中，已经检测到该通路的遗传偏离(Osaka等人(2004)Apoptosis9:667-76)，所述遗传偏离主要起刺激细胞增殖，迁移和存活的作用。该通路的激活发生在激活编码p110αPI3K同等型的PIK3CA基因的点突变或扩增之后(Samuels等人(2004)Science304:554；Hennessy等人(2005)Nat.Rev.DrugDiscov.4:988-1004)。肿瘤抑制蛋白PTEN(一种与PI3K具有相反功能的磷酸酶)的遗传缺失或功能丧失突变也增加了PI3K通路信号传导(Zhang和Yu(2010)Clin.CancerRes.16:4325-30)。这些畸变通过诸如Akt和mTOR的激酶导致下游信号传导增加，人们已经提出PI3K通路的活性增加为癌症治疗抵抗的标志(Opel等人(2007)CancerRes.67:735-45；Razis等人(2011)BreastCancerRes.Treat.128:447-56)。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导通路是激素受体(HR)阳性转移性乳腺癌(mBC)中最失调的通路之一(BachmanKE等人，CancerBiolTher.2004；3:772-775；Stemke-HaleK等人，CancerRes.2008；68:6084-6091；KoboldtDC等人，Nature2012；490:61-70)。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)编码PI3K催化亚基的PI3Kα同等型(p110)(SamuelsY等人，Science2004；304:554)，在约40％的HR阳性BC中检出该基因的突变(ArthurLM等人，BreastCancerResTreat.2014；147:211)。磷脂酰肌醇酯3-激酶(PI3K)是淋巴瘤的关键存活和生长信号的主要信号传导节点，与磷酸酶PTEN的活性相反。PI3K通路在侵袭性淋巴瘤中失调(Abubaker(2007)Leukemia21:2368-2370)。8％的DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)癌症具有PI3KCA(磷脂酰肌醇-3激酶催化亚基α)错义突变，37％的DLBCL的免疫组织化学试验为PTEN阴性。磷脂酰肌醇是细胞膜中发现的多种磷脂之一，其参与细胞内信号转导。通过3′-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导已经牵涉多种细胞过程，例如恶性转化，生长因子信号传导，炎症和免疫(Rameh等人(1999)J.BiolChem.274:8347-8350)。负责生成这些磷酸化信号传导产物的酶，即，磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI3激酶或PI3K)最初被鉴定为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶使磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇环的3′-羟基处的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等人(1992)TrendsCellBiol2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基残基处使脂质磷酸化的脂质激酶(Whitman等人(1988)Nature,332:664)。通过PI3-激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP3)充当募集具有脂质结合结构域(包括普列克底物蛋白(plekstrin)同源(PH)区)的激酶的第二信使，所述激酶例如Akt和PDK1(磷酸肌醇依赖性激酶-1)(Vivanco等人(2002)NatureRev.Cancer2:489；Phillips等人(1998)Cancer83:41)。PI3激酶家族包括根据结构同源性加以细分的至少15种不同的酶，并基于序列同源性和通过酶催化形成的产物分为3类。I类PI3激酶由2个亚基组成：110kd催化亚基和85kd调节亚基。调节亚基含有SH2结构域并与被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体磷酸化的酪氨酸残基或致癌基因产物结合，从而诱导磷酸化其脂质底物的p110催化亚基的PI3K活性。I类PI3激酶涉及细胞因子，整合素，生长因子和免疫受体下游的重要信号转导事件，这表明控制该通路可获得重要的治疗作用，如调节细胞增殖和致癌作用。I类PI3K可使磷脂酰肌醇(PI)，磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化，分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)，磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。II类PI3K磷酸化PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸。III类PI3K只能磷酸化PI。癌症中的关键PI3激酶同等型是I类PI3激酶，即p110α，如p110α中的复发性致癌突变指示的(Samuels等人(2004)Science304:554；US5824492；US5846824；US6274327)。其他同等型在癌症中可能是重要的，并且也涉及心血管和免疫炎性疾病(WorkmanP(2004)BiochemSocTrans32:393-396；Patel等人(2004)Proc.Am.Assoc.ofCancerRes.(AbstractLB-247)95thAnnualMeeting,March27-31,Orlando,Florida,USA；AhmadiK和WaterfieldMD(2004)“Phosphoinositide3-Kinase:FunctionandMechanisms”EncyclopediaofBiologicalChemistry(LennarzWJ,LaneMDeds)Elsevier/AcademicPress)。继Ras之后，PI3K是癌症中第二重要的突变的致癌基因。在结肠，乳腺，脑，肝，卵巢，胃，肺和头颈部实体瘤中发现显著频率的p110α的致癌突变。大约35-40％的激素受体阳性(HR+)乳腺癌肿瘤存在PIK3CA突变。在胶质母细胞瘤，黑素瘤，前列腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，头颈部癌，肝细胞癌和甲状腺癌中也发现PTEN异常。磷酸酶与张力蛋白同源物(PTEN)是在人类中由PTEN基因编码的蛋白质(SteckPA等人(1997)Nat.Genet.15(4):356-62)。该基因的突变是许多癌症发展的一个步骤。PTEN通过其磷酸酶蛋白产物的作用而充当肿瘤抑制基因。这种磷酸酶涉及细胞周期的调节，防止细胞生长和分裂得太快(ChuEC等人(2004)Med.Sci.Monit.10(10):RA235-41)。PI3激酶是由p85和p110亚基组成的异二聚体(Otsu等人(1991)Cell65:91-104；Hiles等人(1992)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选择用他塞维昔布(taselisib)治疗的患者的方法，其包括：(a)用他塞利昔布(Taselisib)处理从患者获得的生物样品；并(b)检测p110α蛋白的耗竭(depletion)；其中生物样品中p110α蛋白的耗竭鉴定出对他塞利昔布治疗会作出响应的患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.29 US 62/186,2361.一种选择用他塞维昔布(taselisib)治疗的患者的方法，其包括：(a)用他塞利昔布(Taselisib)处理从患者获得的生物样品；并(b)检测p110α蛋白的耗竭(depletion)；其中生物样品中p110α蛋白的耗竭鉴定出对他塞利昔布治疗会作出响应的患者。2.权利要求1的方法，其中p110α蛋白的耗竭指示患者对该化合物的治疗响应性。3.权利要求1的方法，其中通过与抗p110α抗体的结合来测量p110α蛋白的耗竭。4.权利要求3的方法，其中通过Western印迹分析，酶联免疫吸附测定法(ELISA)，放射免疫测定法(RIA)，免疫组织化学(IHC)，荧光激活细胞分选(FACS)或反相蛋白质阵列来确定抗p110α抗体与样品中的p110α蛋白的结合。5.权利要求1的方法，其中通过质谱术来检测p110α蛋白的耗竭。6.一种治疗患者的方法，其包括：(a)针对PIK3CA突变状态测试从患者获得的生物样品，其中该PIK3CA突变状态包含选自H1047R，C420R，H1047L，E542K，E545K和Q546R的突变；(b)使来自具有PIK3CA突变的患者的生物样品与他塞利昔布接触并检测p110α同等型的耗竭；并(c)对具有PIK3CA突变的患者施用他塞利昔布。7.权利要求6的方法，其中该生物样品是在向患者施用他利塞昔布之前获得的。8.权利要求6的方法，其中该生物样品是循环肿瘤细胞。9.权利要求6的方法，其进一步包括对具有PIK3CA突变的患者施用选自5-FU，多西他赛(docetaxel)，艾日布林(eribulin)，吉西他滨(gemcitabine)，GDC-0973，GDC-0623，帕利他赛(paclitaxel)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟维司群(fulvestrant)，地塞米松(dexamethasone)，帕妥珠单抗(pertuzumab)，曲妥珠单抗-艾美坦辛(trastuzumabemtansine)，曲妥珠单抗(trastuzumab)和来曲唑(letrozole)的化疗剂。10.权利要求9的方法，其中该化疗剂是氟维司群。11.权利要求6的方法，其中该患者具有表达HER2的乳腺癌。12.权利要求6的方法，其中该患者具有雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。13.权利要求12的方法，其中该雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌是转移性的。14.权利要求6的方法，其中他利塞昔布是在辅助设置中施用于患者的。15.权利要求14的方法，其中该患者先前已经用他莫西芬，氟维司群或来曲唑治疗。16.一种选择具有PIK3CA突变的患者以便用他塞利昔布治疗的方法，其包括：(a)检测从患者获得的生物样品中的PIK3CA突变；并(b)将施用他塞利昔布之前从患者获得的生物样品中的p110α水平与施用他塞利昔布之后从患者获得的生物样品中的p110α水平进行比较，其中在施用他塞利昔布之后从患者获得的生物样品中p110α水平的耗竭鉴定出对他塞利昔布治疗会作出响应的患者。17.一种治疗癌症的方法，其包括：(a)将施用他塞利昔布之前从癌症患者获得的生物样品中的p110α水平与施用他塞利昔布之后从患者获得的生物样品中的p110α水平进行比较，并(...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·埃德加，L·弗里德曼，D·桑派斯，K·宋，I·沃茨，T·威尔逊，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH