咯哌丁胺衍生物及其在制备治疗混合谱系白血病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及下式I所示的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物，以及以下通式II所示的洛哌丁胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗MLL白血病的药物中的用途。本发明专利技术的化合物来源可靠，稳定，且安全性高。

【技术实现步骤摘要】
咯哌丁胺衍生物及其在制备治疗混合谱系白血病的药物中的应用
本专利技术属于医药
具体涉及一类洛哌丁胺(Loperamide)衍生物以及其在制备治疗混合谱系白血病(MLL)的药物中的应用。
技术介绍
混合谱系白血病(MixedLineageLeukemia,MLL)基因位于11q23染色体，编码表达分子量大小约为431kDa的MLL蛋白。MLL白血病以MLL基因重排为特征，相对其他类型白血病而言进展迅速，恶性程度高，具有独特的生物学特征和临床特性。表现为白细胞明显升高，肝、脾、淋巴结肿大及中枢神经系统受累等。且MLL白血病患者的完全缓解率低，对常规化疗不敏感，生存期短，预后非常差。尽管有多种新型的治疗手段，如对异基因造血干细胞移植等，MLL白血病患者也只有35％的5年生存率。目前，MLL白血病被认为是一种独特的疾病，WHO已将其单独列为11q23/MLL白血病(Vardiman等，Blood,2002，100(7),2292-302；Schoch等，Blood，2003,102(7)，2395-402)。MLL蛋白对血细胞生成和成人干细胞的自我更新有重要作用。野生型MLL蛋白通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如以下通式I所示的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种如以下通式I所示的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，n＝1-4；其中R1和R2相同或不同，且分别独立地选自：氢原子、羟基、C1-C10直链或支链的烷基、C1-C10直链或支链的烷氧基、C2-C10直链或支链的链烯基、C3-C10环烷基；或者，R1和R2可以与相连的氮原子一起形成5-7元的含有1-3个选自O、N和S原子中的杂原子的杂环；R3选自：取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基、取代或未取代的C2-C10直链或支链的链烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、以及取代或未取代的C5-C20芳香基团；其中，所述取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、氰基、C1-C10直链或支链的烷基、C1-C10直链或支链的卤代烷基、C1-C10直链或支链的烷基取代的氨基、C1-C10直链或支链的烷氧基、C1-C10直链或支链的烷氧羰基、C2-C10直链或支链的链烯基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、C6-C10卤代芳基、R5NHCO、R5CONH、R5SO2NH、R5NHSO2；其中，R5为H、C1-C10直链或支链的烷基、苯基、卤代苯基；表示单键或双键；X为碳或者氮；当X为碳且饱和时，即，包含X的六元环为哌啶环时，R4为氢原子或羟基；当X为碳且连接不饱和键，或者X为氮时，即，包含X的六元环为四氢吡啶或者哌嗪时，不存在R4；而且，所述化合物不包括2.根据权利要求1所述的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，且分别独立地选自：氢原子、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C2-C6直链或支链的链烯基、C3-C8环烷基；或者，R1和R2可以与和他们相连的氮原子一起形成5-7元的含有1-3个选自O、N和S原子中的杂原子的杂环；R3选自：取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的C2-C10直链或支链的链烯基、以及取代或未取代的苯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或二苯并噻吩基；其中，所述取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、氰基、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的卤代烷基、C1-C6直链或支链的烷基取代的氨基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的烷氧羰基、C2-C6直链或支链的链烯基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C6-C10卤代芳基、R5NHCO、R5CONH、R5SO2NH、R5NHSO2；其中，R5为H、C1-C6直链或支链的烷基、苯基、卤代苯基。3.根据权利要求1所述的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，n＝2，R1和R2相同或不同，且分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基；或者，R1和R2可以与和他们相连的氮原子一起形成5-7元的含有1-3个选自O、N和S原子中的杂原子的杂环；R3选自：取代或未取代的C1-C4直链或支链的烷基、以及取代或未取代的苯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或二苯并噻吩基；其中，所述取代基选自羟基、卤素、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、甲氧羰基、苯基、氯代苯基、R5NHCO、R5CONH、R5SO2NH、R5NHSO2；其中，R5为H、甲基、苯基、卤代苯基。4.根据权利要求1所述的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，且分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；或者，R1和R2可以与和他们相连的氮原子一起形成R3选自：取代或未取代的C1-C2直链或支链的烷基、以及取代或未取代的苯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或二苯并噻吩基；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、苯基、氯代苯基、R5NHCO、R5CONH、R5SO2NH、R5NHSO2；其中，R5为H、甲基、苯基、卤代苯基。5.根据权利要求1所述的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，且分别独立地选自甲基、乙基；或者，R1和R2可以与和他们相连的氮原子一起形成6.根据权利要求1所述的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述洛哌丁胺衍生物选自如下所示的化合物：7.根据权利要求1所述的洛哌丁胺衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法为下列合成路线之一：合成路线一：在化合物C的氯仿溶液中加入亚硫酰氯，回流条件下反应3-5h后将溶剂旋干，加入甲苯溶解后移至滴液漏斗中，在另一反应瓶中加入胺NHR1R2、碳酸钠、水，-4-4℃条件下缓慢滴加滴液漏斗中的甲苯溶液，反应1-3h后，加入氯仿和水萃取，有机层干燥浓缩得到D后继续投下一步；反应瓶中加入化合物D，化合物Bx1，碳酸钠、乙腈，75-85℃条件下反应3-5小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩柱层析后得到通式I-1所示化合物，其中，R1-R3与权利要求1中的R1-R3的限定相同；或者合成路线二：在化合物C的氯仿溶液中加入亚硫酰氯，回流条件下反应3-5h后将溶剂旋干，加入甲苯溶解后移至滴液漏斗中，在另一反应瓶中加入胺NHR1R2、碳酸钠、水，-4-4℃条件下缓慢滴加滴液漏斗中的甲苯溶液，反应1-3h后，加入氯仿和水萃取，有机层干燥浓缩得到D后继续投下一步；反应瓶中加入化合物D，化合物Bx2，碳酸钠、乙腈，75-85℃条件下反应3-5小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩柱层析后得到通式I-2所示化合物，其中，R1-R3与权利要求1中的R1-R3的限定相同；或者合成路线三：在化合物C的氯仿溶液中加入亚硫酰氯，回流条件下反应3-5h后将溶剂旋干，...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗成，杨亚玺，乐立艳，周兵，杜娟娟，李连春，张元元，冯慧瑾，艾文，陈智凤，张碧东，林婷婷，万伟，蒋华良，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31