一种含吡嗪环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途技术

通式(I)所示的含吡嗪环的苯丙酸类化合物，其中各基团定义如说明书所述，

A phenylpropionic acid compound containing pyrazine ring links, its pharmaceutical compositions, preparation methods and uses

The phenylpropionic acid compound containing the pyrazine ring shown in the general formula (I), in which the groups are defined as described in the instructions.

【技术实现步骤摘要】
一种含吡嗪环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
本专利技术涉及一种新型GPR40激动剂。具体地说，涉及一种含吡嗪环的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子；其药物组合物；制备方法；以及在制备治疗糖尿病及糖脂代谢紊乱的药物中的用途，尤其是在制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物的用途。
技术介绍
众所周知，糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病后第三位严重威胁人类健康的慢性病，糖尿病死亡率大于艾滋病、结核病和疟疾死亡率的总和，大约每6秒就有1个糖尿病患者死亡。2015年全球有4.15亿糖尿病成年患者，3.18亿人存在患糖尿病的风险，预计至2040年每十个人中将有一人患糖尿病，中国糖尿病患者的人数居于全球首位，高达1.14亿，并且每年还以350万至400万人的幅度递增。鉴于目前严峻的形势，开发新型治疗糖尿病的药物是非常有必要的。糖尿病按照病因、临床表现和并发症的不同分为Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病的特征是缺乏胰岛素分泌能力，称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，Ⅱ型糖尿病则是由于自身无法有效利用胰岛素造成，称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。Ⅱ型糖尿病患者占全球糖尿病总数的90％以上。Ⅱ型糖尿病的糖尿病的发病机制复杂，其基本特征是骨骼肌、肝脏、脂肪等组织对胰岛素产生抵抗。病程早期患者胰岛β细胞可代偿性分泌胰岛素以抵消胰岛素作用的缺陷，从而维持机体正常的血糖水平。然而，随着病程的发展，胰岛β细胞胰岛素分泌功能不足，患者的代偿机制崩溃，导致机体血糖水平异常升高，进而产生体内糖脂代谢紊乱发生Ⅱ型糖尿病。胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是II型糖尿病发病的两大重要因素，其中，葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能(Glucosestimulatedinsulinsecretion，GSIS)失常是II型糖尿病发生发展中至关重要的环节。研究表明，多个G蛋白耦联受体(GPCR)由于在GSIS调节中发挥着重要作用而成为糖尿病新药研发的新靶标，其中，GPR40是最受关注的靶标之一。GPR40表达较广泛，在胰腺组织中尤为丰富，人、小鼠和大鼠等多个种属的胰岛β细胞中均检测到GPR40高表达，最新研究发现，GPR40在两种重要的肠道内分泌细胞K细胞和L细胞中也有表达。GPR40的天然配体为中长链脂肪酸，包括10-23个碳的饱和脂肪酸、部分中长链单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸如棕榈油酸、亚油酸、二十碳三烯酸等。激活胰岛β细胞中GPR40可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，而激活肠道L细胞中GPR40则可促进胰高血糖素样肽1(Glucagon-likepeptide-1，GLP-1)的分泌，进而发挥促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、保护胰岛β细胞、抑制β细胞凋亡、抑制食欲、减缓胃排空和降低体重等多种糖尿病相关治疗作用。因此，GPR40激动剂具有促进胰岛素分泌和GLP-1分泌的双重功效，这种不同于现有药物的全新作用机制使其成为全球抗糖尿病新药研发的新兴靶点。GPR40激动剂作为新型的糖尿病靶点治疗药物还处于开发初期，目前公开的GPR40激动剂的现有技术包括例如CN104109115A等。
技术实现思路
本专利技术在已申请专利CN104109115A基础上，提供具有下面通式I所示结构的化合物，其与已报道化合物的结构明显不同。本专利技术的化合物具有显著的降血糖及调节糖脂代谢活性的功能，是一类新型GPR40激动剂。本专利技术一方面提供如下通式I所示的含吡嗪环的苯丙酸类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或其混合物(包括对映异构体、外消旋体或其混合物)，或其前药，其中：Ar选自芳基或杂芳基；R1为Ar上的单取代基或多取代基，其独立地选自：H；羟基、卤素；羧基；硝基；任选被取代的C1-C20烷基；任选被取代的C1-C20烷氧基；任选被取代的C3-C10环烷基；任选被取代的C3-C10环烷基氧基；任选被取代的C6-C20芳基；任选被取代的C3-C10芳氧基；含有选自S、O和N中的1至3个杂原子的任选被取代的3至10元杂环基；含有选自S、O和N中的1至3个杂原子的任选被取代的3至10元杂环基氧基；含有选自S、O和N中的1至3个杂原子的任选被取代的3至20元杂芳基；-N(Ra)SO2Rb；-NRaRb；-N(Ra)C(O)Rb；-C(O)NRaRb；-SO2Ra；-SRb；R2a、R2b、R2c、R2d、R3a和R3b各自独立选自：H、羟基、卤素、任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C1-C20烷氧基；R4、R5、R6各自独立选自：H、羟基、卤素、任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C1-C20烷氧基、任选被取代的C3-C10环烷基、任选被取代的C3-C10环烷氧基；Ra和Rb各自独立选自：H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C8环烷基；任选被取代的含有选自O、S和N中1～3个杂原子的3-8元杂环基。在本专利技术中，若无另外说明，相关术语含义如下。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“卤代”指的是用单个或多个卤素原子取代。术语“芳基”是指稠合或非稠合的含C6-C20的芳香不饱和碳环，例如，C6-C10芳基，更具体地可以列举例如苯基、萘基等；术语“芳氧基”中的芳基含义同上。术语“杂芳基”是指不饱和碳环含N、O和S中的1至3个杂原子，具有芳香性的3至20元杂环，例如5至10元杂芳基，具体可以列举吡啶基、噻吩基、噁唑基、咪唑基等。术语“C1-C20烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，术语“C1-C10烷基”、“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”具有类似的含义。非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、二十烷基等。术语“C1-C20烷氧基”中的C1-C20烷基含义同上。术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，术语“C3-C8环烷基”和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。术语“C3-C10环烷基氧基”中的“C3-C10环烷基”含义同上。术语“3-10元杂环基”是指环上具有3-10个原子的含有选自N、O和S原子中至少一个原子的非芳香族环基，术语“3-8元杂环基”、“5-8元杂环基”和“3-6元杂环基”具有类似的含义。如环氧基、吡咯烷基、吗啉基等。术语“任选被取代的”是指未被取代的，或者被取代基所取代；所述取代基可以为例如选自羟基、卤素、羧基、硝基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、氧代基团等。其中，当R1为C1-C20烷基时，该C1-C20烷基还可以被-SRc、-SO2Rc或-NRcRd取代；当R1为C1-C20烷氧基时，该C1-C20烷氧基还可以被选自-SRc、-SO2Rc、-NRcRd、未取代或被C1-C6烷基、羟基或氧代基团取代的含有选自O、S和N中1～3个杂原子的3-8元杂环基中的取代基取代；其中，Rc和Rd各自独立地选自：H、C1-C6烷基、未取代或者被C1-C3烷基取代的含有选自O、S和N中1～3个杂原子的3-8元杂环基。本专利技术中的术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术的通式I所示的化合物与选自磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，醋酸、酒本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的含吡嗪环的苯丙酸类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或其混合物，或其前药，

【技术特征摘要】
1.通式I所示的含吡嗪环的苯丙酸类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或其混合物，或其前药，其中：Ar选自芳基或杂芳基；可选地，Ar可选自苯基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、咪唑基；R1为Ar上的单取代基或多取代基，其独立地选自：H；羟基、卤素；羧基；硝基；任选被取代的C1-C20烷基；任选被取代的C1-C20烷氧基；任选被取代的C3-C10环烷基；任选被取代的C3-C10环烷基氧基；任选被取代的C6-C20芳基；任选被取代的C3-C10芳氧基；含有选自S、O和N中的1至3个杂原子的任选被取代的3至10元杂环基；含有选自S、O和N中的1至3个杂原子的任选被取代的3至10元杂环基氧基；含有选自S、O和N中的1至3个杂原子的任选被取代的3至20元杂芳基；-N(Ra)SO2Rb；-NRaRb；-N(Ra)C(O)Rb；-C(O)NRaRb；-SO2Ra；-SRb；R2a、R2b、R2c、R2d、R3a和R3b各自独立选自：H、羟基、卤素、任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C1-C20烷氧基；R4、R5、R6各自独立选自：H、羟基、卤素、任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C1-C20烷氧基、任选被取代的C3-C10环烷基、任选被取代的C3-C10环烷氧基；Ra和Rb各自独立选自：H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C8环烷基；任选被取代的含有选自O、S和N中1～3个杂原子的3-8元杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或其混合物，或其前药，其中：R1选自：H；羟基；卤素；羧基；硝基；C1-C6烷基；卤代C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；卤代C1-C6烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基氧基；含有至少一个氮原子的3至10元杂环基；未取代或者被C1-C6烷基或氧代基团取代的含有选自O、S和N中1～3个杂原子的3-8元杂环基氧；-N(Ra)SO2Rb；-NRaRb；-N(Ra)C(O)Rb；-C(O)NRaRb；-SO2Ra；-SRb；被选自C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基、-SRc、-SO2Rc、-NRcRd、未取代或者被C1-C4烷基、羟基或氧代基团取代的含有选自O、S和N中1～3个杂原子的3-6元杂环基中的取代基取代的C1-C6烷氧基；以及被C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基、-SRc、-SO2Rc或-NRcRd取代的C1-C6烷基；其中，Rc和Rd各自独立地选自：H、C1-C6烷基、未取代或者被C1-C3烷基取代的含有选自O、S和N中1～3个杂原子的3-8元杂环基，Ra、Rb如权利要求1所定义；可选地，R1选自：H；羟基；卤素；羧基；硝基；C1-C4烷基；卤代C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；卤代C1-C4烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基氧基；氮杂环丙烷-1-基；未取代或者被C1-C3烷基或氧代基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，冷颖，陈五红，宁萌萌，王浪，曾丽敏，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31