一种纳米颗粒‑高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物载体基础材料的合成领域，提供了一种纳米颗粒‑高分子可注射复合水凝胶双载药体系及制备方法。所述双载药体系针对载药量、作用时间及治疗效果等需求，以单体丙烯酸、4‑乙烯基苯硼酸通过双硫键交联剂合成聚合物纳米颗粒，负载抗癌药物Ⅰ；以具有巯基官能团的大分子交联剂与含有邻苯二酚官能团聚合物发生迈克尔加成合成可注射水凝胶，负载抗癌药物Ⅱ。所述双刺激响应分别为pH刺激响应和肿瘤细胞环境内谷胱甘肽对二硫键交联剂的还原刺激响应，可影响纳米颗粒与药物Ⅰ的相互作用及纳米颗粒的降解过程，实现药物I的长效递送。本发明专利技术实现了局部长时间给药、逐级渗透治疗以及多种药物联合治疗的效果。

A injectable polymer nanoparticle composite hydrogel dual drug delivery system and preparation method thereof

The present invention belongs to the field of synthesis of drug carrier material, provides a injectable polymer nanoparticle composite hydrogel dual drug delivery system and preparation method thereof. The double drug carrier system according to the requirements of drug loading, reaction time and the treatment effect, with 4 monomer acrylic acid, vinyl benzene boric acid via disulfide cross-linking agent synthesis of polymer nanoparticles, anticancer drug loading 1; to macromolecular crosslinking agent with thiol functional group containing catechol and Michael addition synthesis of functional polymers injectable hydrogel, anticancer drug loading ii. The dual stimulus response is pH stimulation response and the stimulation response of glutathione to the two sulfur bond crosslinking agent, which can affect the interaction between nanoparticles and drug I and the degradation process of nanoparticles, and achieve the long-term delivery of drug I. The present invention has achieved the effect of administration, stage by stage penetration and combination of various drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法
本专利技术属于药物载体基础材料的合成领域，尤其涉及纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法。
技术介绍
近年来，药物递送系统的研究在药物控释、药物靶向、增强药物的水溶性和稳定性、调节药物代谢时间以及促进药物吸收及通过生物屏障等多个方面取得了一定的进展。在癌症的治疗手段方面，通过智能递送系统输送抗癌药物，有着常规手段所不具备的优点，如通过一定的刺激响应，实现药物的可控释放，提高了药物的利用效率，同时减少了毒副作用。因此，设计具有刺激响应的智能药物递送材料对于癌症的治疗有着非凡的意义。水凝胶作为一种具有三维网络结构的聚合物，已经成为药物递送系统的重要平台之一，一般由聚合物链间的物理交联(温度敏感性凝胶、分子自组装凝胶)或化学交联(交联剂交联凝胶、辐射交联凝胶、光引发聚合凝胶)作用而形成，具有良好的生物相容性和亲水性。其中，可注射水凝胶作为一种药物控释载体，具有高载药效率、药物利用度高、药物释放周期长等优点；同时相对于外科手术，可注射水凝胶拥有操作简单，无明显额外创伤等优异的性质，在生物和医学领域正逐渐受到研究者们的广泛关注，并具有良好的临床应用发展前景。2005年，WooSunShim等人(Biomacromolecules,2006,7(7):1935-1941)通过合成具有温度刺激响应和pH刺激响应的嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA溶液，在酸性或人体温度环境下，实现了液相到凝胶化的原位可注射凝胶的构建。聚合物纳米颗粒具有良好的稳定性、较高的载药效率、较长的药物释放周期和可功能化等优点，成为近年来一类迅速发展的药物载体材料。如今多种类型的聚合物纳米材料已经广泛应用于药物递送系统。MeifangZhu课题组(AdvancedMaterials,2016,28(2):245)报道了一种通过掺杂具有光热转换功能的Cu-S纳米颗粒，同时包覆抗癌药物的“智能”型温敏纳米载药颗粒，利用近红外光实现了药物的可控释放效果。XuesiChen课题组(Biomaterials,2014,35(9):3005-3014)报道了一种利用两亲性嵌段共聚物制备的纳米胶束，通过与共聚物间的螯合作用和对胶束表面的修饰，实现了两种抗癌药物的负载和胶束的靶向识别功能。利用水凝胶可调控的物理化学性能、可控的生物降解性，结合纳米载药体系的多重刺激响应特点，形成纳米颗粒-可注射复合水凝胶载药体系成为了一个新颖且充满前景的研究热点。XuehaiYan课题组(AdvancedMaterials2016；28(19):3669-3676)报道了一种修饰后的金纳米颗粒与胶原蛋白形成的可注射凝胶复合材料在光动力治疗方面的应用。本专利技术提供了一种可注射凝胶通过包覆聚合物载药纳米颗粒形成的多重载药复合材料，利用了可注射凝胶的性质优点，同时克服了单一纳米颗粒载药利用效率不高、作用时间短等缺点，而且具有多级/逐级释放药物的优点。
技术实现思路
鉴于现有技术中存在上述技术问题，本专利技术提供一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法。该双载药体系在可注射水凝胶中包覆可以均匀分散的聚合物纳米颗粒，利用了水凝胶以及纳米颗粒的优异特性，使载药体系具备了拥有大量带正电荷的羧基官能团载药纳米颗粒平台，同时，借助可注射水凝胶良好的生物相容性以及流动性，通过注射将载药纳米颗粒直接输送在肿瘤或相关治愈部位，形成了多药协同治疗，逐级/多级治疗，一次注射长期作用的治疗效果。由于本专利技术所用材料都具有很好的生物相容性与低毒性，合成过程简单，本材料有望具有良好的生物应用前景。本专利技术的技术方案如下所述：本专利技术提供一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系，所述载药体系为负载有抗癌药物Ⅰ的聚合物纳米颗粒均匀分散在负载有抗癌药物Ⅱ的可注射水凝胶中所构成。其中，所述纳米颗粒以丙烯酸、4-乙烯基苯硼酸为单体，在含有二硫键的交联剂和引发剂作用下通过自由基聚合制备的聚(丙烯酸-co-4-乙烯基苯硼酸)(Poly(acrylicacid-co-4-vinylphenylboronicacid),P(AA-co-4-VPBA))。所述高分子水凝胶为含有邻苯二酚官能团的聚合物与具有巯基官能团的大分子交联剂发生迈克尔加成反应，从而形成三维网状空间结构的水凝胶结构得到的。上述载药体系中，所述双药包括抗癌药物Ⅰ和抗癌药物Ⅱ，纳米颗粒表面通过静电吸附的抗癌药物Ⅰ为阿霉素(Doxorubicin，DOX)，以及在形成凝胶过程中负载的抑制血管壁生成的抗癌药物Ⅱ为康布瑞汀磷酸二钠(CombretastatinA4Phosphate，CA4P)。双载药体系是由阿霉素DOX通过静电吸附在纳米颗粒表面，进而通过超声分散在溶解有抗癌药物康布瑞汀磷酸二钠CA4P的四臂巯基聚乙二醇溶液中，实现纳米颗粒的均匀分散。上述载药体系中，所述聚合物纳米颗粒尺寸均一，大小为150-300nm，具有良好的亲水性和水分散性，具有丰富的羧基和苯硼酸官能团。所述聚合物纳米颗粒是通过二硫键交联剂作用形成的纳米颗粒，具有氧化还原刺激响应，在还原剂谷胱甘肽(Glutathione，GSH)浓度较高的肿瘤细胞内，纳米颗粒具有良好的降解性质。所述聚合物纳米颗粒由具有羧基官能团的丙烯酸以及邻苯二酚官能团的4-乙烯基苯硼酸的两种单体合成，利用羧基基团与阿霉素的静电吸附和邻苯二酚基团能与苯硼酸基团可逆结合的机理，分别在载药体系中起到负载、缓释阿霉素DOX的作用。所述水凝胶具有良好的生物相容性、降解后无明显毒性以及良好的可注射形态性质。所述复合材料双载药体系能通过谷胱甘肽对二硫键交联剂的刺激响应降解纳米颗粒，同时通过水解作用不断降解水凝胶，且所述复合材料载药体系降解后产物均没有明显的生物毒性。在实际中，所述含有二硫键的交联剂可选为双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫(Bis(2-methacryloyl)oxyethyldisulfide,BMOD)，所述引发剂可选为偶氮二异丁腈(2,2-Azobisisobutyronitrile，AIBN)，所述聚合物纳米颗粒可通过回流沉淀法制备合成。所述具有邻苯二酚官能团的聚合物是由单体3-甲基丙烯酰胺基多巴胺(N-(3,4-Dihydroxyphenethyl)methacrylamide，DMA)和聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(Poly(ethyleneglycol)methylethermethacrylate，PEGMA)通过自由基聚合方法合成的聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)。本专利技术还提供了上述纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系制备方法，该方法包括以下步骤：步骤1：聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)和含有邻苯二酚官能团的聚合物的制备；步骤2：取上述步骤1产物聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)，与抗癌药物Ⅰ溶液混合，置于摇床震荡12h，得到的产物进行离心，经清洗后保存离心后材料；步骤3：将上述步骤2得到的产物与具有巯基官能团的大分子交联剂、抗癌药物Ⅱ共同混合均匀；步骤4：用NaIO4溶液氧化含有邻苯二酚官能团的聚合物水溶液10min；步骤5：将步骤3与步骤4所得两种溶液，均和均匀，轻微震荡，得到复合水凝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米颗粒‑高分子可注射复合水凝胶双载药体系，其特征在于，所述载药体系为负载有抗癌药物Ⅰ的聚合物纳米颗粒均匀分散在负载有抗癌药物Ⅱ的可注射水凝胶中所构成；所述纳米颗粒以丙烯酸、4‑乙烯基苯硼酸为单体，在含有二硫键的交联剂和引发剂作用下通过自由基聚合制备的聚(丙烯酸‑co‑4‑乙烯基苯硼酸)；所述高分子水凝胶为含有邻苯二酚官能团的聚合物与具有巯基官能团的大分子交联剂发生迈克尔加成反应，从而形成三维网状空间结构的水凝胶结构得到的。

【技术特征摘要】
1.一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系，其特征在于，所述载药体系为负载有抗癌药物Ⅰ的聚合物纳米颗粒均匀分散在负载有抗癌药物Ⅱ的可注射水凝胶中所构成；所述纳米颗粒以丙烯酸、4-乙烯基苯硼酸为单体，在含有二硫键的交联剂和引发剂作用下通过自由基聚合制备的聚(丙烯酸-co-4-乙烯基苯硼酸)；所述高分子水凝胶为含有邻苯二酚官能团的聚合物与具有巯基官能团的大分子交联剂发生迈克尔加成反应，从而形成三维网状空间结构的水凝胶结构得到的。2.根据权利要求1所述的纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系，其特征在于，所述双药包括抗癌药物Ⅰ和抗癌药物Ⅱ，纳米颗粒表面通过静电吸附的抗癌药物Ⅰ为阿霉素DOX，以及在形成凝胶过程中负载的抑制血管壁生成的抗癌药物Ⅱ为康布瑞汀磷酸二钠CA4P。3.根据权利要求1所述的纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系，其特征在于，所述含有二硫键的交联剂可选为双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫BMOD，所述引发剂可选为偶氮二异丁腈AIBN，所述聚合物纳米颗粒可通过回流沉淀法制备合成。4.根据权利要求1所述的纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系，其特征在于，所述具有邻苯二酚官能团的聚合物是由单体3-甲基丙烯酰胺基多巴胺DMA和聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯PEGMA通过自由基聚合方法合成的聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)。5.一种如权利要求1-4中任一项所述的纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤1：聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)和含有邻苯二酚官能团的聚合物的制备；步骤2：取上述步骤1产物聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)，与抗癌药物Ⅰ溶液混合，置于摇床震荡12h，得到的产物进行离心，经清洗后保存离心后材料；步骤3：将上述步骤2得到的产物与具有巯基官能团的大分子交联剂、抗癌药物Ⅱ共同混合均匀；步骤4：用NaIO4溶液氧化含有邻苯二酚官能团的聚合物水溶液10min；步骤5：将步骤3与步骤4所得两种溶液，均和均匀，轻微震荡，得到复合水凝胶双载药体系。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，抗癌药物Ⅰ为阿霉素DOX，阿霉素DOX溶液用PBS溶液配制，浓度...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪联辉，杨文静，梁丽君，周鹏，
申请(专利权)人：南京邮电大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32