一种戒台霉素类似物及其制备方法技术

一种戒台霉素类似物及其制备方法。该戒台霉素类似物，具有下列结构通式II。制备方法以取代醛1作为起始原料，进行缩合得到亚胺，经过还原后得到取代肼类化合物2，用钯炭还原后脱除保护基然后氧化得到偶氮化合物3，化合物3经过亚硝化反应得到偶氮氧化类化合物4，化合物4经过消除反应得到一系列戒台霉素类似物。本发明专利技术的戒台霉素类似物具有与戒台霉素相当的性能，制备方法更简单。

A kind of jietaisi rapamycin analogues and preparation method thereof

A kind of jietaisi rapamycin analogues and preparation method thereof. The jietaisi rapamycin analogues, has the following structure general formula II. The preparation method to replace 1 aldehydes as the starting materials were synthesized from the condensation of imine, after reduction of substituted hydrazine compounds 2, using palladium carbon reduction after removal of the protecting group and oxidation of azo compound 3, compound 3 through nitrosation reaction of azo compounds oxidation 4, compound 4 after elimination reaction to obtain a series of jietaisi mold hormone analogues. The present invention jietaisi rapamycin analogues with jietaisi mycin equivalent performance, preparation method is more simple.

【技术实现步骤摘要】
一种戒台霉素类似物及其制备方法
本专利技术属于抗生素
，具体涉及一种戒台霉素类似物的及其制备方法。
技术介绍
戒台霉素(Jietacins)是90年代由中国医学科学院医药生物技术研究所和日本北里大学共同开发的农用抗生素之一，结构式见如下式I所示。它是在链霉菌属KP-197菌株的培养物中分离得到的活性物质，通过抗原虫筛选模型而发现的，具体可参见CN1034580A中公开的一种抗寄生虫新抗生素及其盐类的制造方法，戒台霉素的杀松线虫活性是对照药剂阿维菌素的十倍，而其毒性较低，作为新型杀线虫药物具有非常好的开发前景。n＝5或者6目前戒台霉素的制备方法是生物发酵法，发酵时间较长，发酵效率很低，远不能满足实际生产的需要。而Starki等人报道用化学方法进行戒台霉素的全合成，合成路线很长，反应条件苛刻，总收率很低，不适合大规模生产。对戒台霉素进行结构改造，简化其结构以缩短反应路线降低成本具有重要的现实意义。Tsuzuki等人曾报道脂肪链并不是影响戒台霉素杀线虫活性的关键结构单元，脂肪链缩短后的戒台霉素类似物能够保持其杀线虫活性，并且比戒台霉素更容易制备，具有工业化应用前景。因此我们在保留乙烯基和氧化偶氮基团的情况下，缩短戒台霉素的长脂肪链，设计了一条路线制备戒台霉素类似物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种戒台霉素类似物，该类似物缩短了戒台霉素的长脂肪链，杀线虫活性与戒台霉素相当。为达上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种戒台霉素类似物，具有下列结构通式II：其中R为未取代的烷基。作为优选，R为C4-C10的烷基，优选为C6-C8的烷基。作为优选，R为-CH2(CH2)2CH(CH3)2、-CH2(CH2)2CH(CH3)2、-CH2(CH2)3CH(CH3)2、-CH2(CH2)4CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2CH2CH3或-CH2(CH2)2CH(CH3)2CH2CH3、-CH3(CH2)5。本专利技术的目的之一还在于提供一种本专利技术所述的戒台霉素类似物的制备方法，包括如下步骤：(1)RCHO取代醛1经过缩合、还原剂还原转化为取代肼类化合物2；(2)化合物2经过脱保护基和氧化得到化合物3；(3)化合物3进行选择性亚硝化反应得到化合物4；(4)化合物4经过加成消除反应得到化合物5，即一系列戒台霉素类似物，结构式II的化合物。本专利技术的制备方法简单有效。作为优选，步骤(1)中缩合为将RCHO取代醛1与CBZ保护的肼基乙醇进行。优选地，缩合在冰水浴条件下进行。优选地，所述缩合、还原反应所用溶剂为甲醇、四氢呋喃或者1,2-二氯乙烷中一种或多种，还原剂体系为氰基硼氢化钠/醋酸、三乙酰氧基硼氢化钠/醋酸或者硼氢化钠/硼酸中一种或多种。优选地，化合物1与还原体系中物质的摩尔比为1:1～10，优选为1:2～6，更优选为1:3。优选地，化合物1与还原体系中硼氢化钠类物质(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)、酸类物质(如醋酸或硼酸)的摩尔比例为1:1～3:1～3，优选为1:1.4:1.6。优选地，步骤(1)的过程如下：将RCHO溶解于有机溶剂中，向其中滴加入肼基乙醇，反应；反应结束后加入还原剂体系，反应；反应结束后经萃取、洗涤、干燥、层析得到化合物2。优选地，所述有机溶剂为甲醇、四氢呋喃或者1,2-二氯乙烷中一种或多种，还原剂体系为氰基硼氢化钠/醋酸、三乙酰氧基硼氢化钠/醋酸或者硼氢化钠/硼酸中一种或多种。缩合或者还原反应可在搅拌下进行。可用TLC监测反应进程。反应至反应物原料反应完毕。可用乙酸乙酯萃取反应混合物，然后用磷酸盐缓冲液优选为pH7.2的磷酸盐缓冲液洗涤，再用水以及饱和浓盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸除去溶剂。柱层析可用V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1进行。在一个优选实施例中，步骤(1)的过程为：将RCHO溶于甲醇中，冰水浴条件下向其中滴加入肼基乙醇，滴加完毕后室温下搅拌反应，TLC监测至原料反应完毕；室温下向反应体系中加入醋酸以及氰基硼氢化钠，搅拌反应，TLC监测反应进程；反应完毕后，混合物用乙酸乙酯萃取，后用pH7.2的磷酸盐缓冲液洗涤，再用水以及饱和浓盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸除去溶剂；柱层析(其中可用V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得淡黄色油状物的化合物2。作为优选，步骤(2)中脱保护基可用氢气钯炭进行。优选地，所述脱保护基所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中一种或多种。优选地，化合物2与钯炭的摩尔比为1:0.2-0.6。优选地，氧化在空气中进行。优选地，步骤(2)的过程为：向甲醇中加入Pd/C，然后向其中加入化合物2的甲醇溶液，然后在氢气下反应，反应完毕后过滤、洗涤、氧化、层析得到淡黄色产物即化合物3。优选地，向甲醇中加入Pd/C在0℃，氮气保护下进行。反应可在室温下进行，更优选在搅拌下进行。反应时间可为1-3h，优选为2h。过滤可使用硅藻土进行。洗涤可通过甲醇-氯仿溶液进行，优选使用5-20％，如10％(即其中甲醇的体积分数)的甲醇-氯仿溶液进行。氧化可将粗产品暴露于空气中进行。层析可为柱层析，使用石油醚和乙酸乙酯的混合物，如V石油醚：V乙酸乙酯＝4:1的混合物进行。在一个优选实施例中，步骤(2)的过程为：0℃，氮气保护下向甲醇中加入Pd/C，后向体系中滴加入化合物2的甲醇溶液，滴加完毕后，体系中通入氢气并在室温下搅拌反应，监测反应进程，反应完毕后硅藻土过滤，甲醇—氯仿溶液洗涤，所得粗产品暴露于空气中进行氧化，柱层析(如V石油醚：V乙酸乙酯＝4:1)后得到淡黄色产物即化合物3。作为优选，步骤(3)中所述亚硝化反应所用溶剂为二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷，亚硝化试剂为双(乙酰丙酮)氧钒/过氧化叔丁醇和/或钛酸四异丙酯/过氧叔丁醇。优选地，化合物3与亚硝化试剂的摩尔比为1:1～3，优选配比为1:2。化合物3与亚硝化试剂中双(乙酰丙酮)氧钒或钛酸四异丙酯及过氧化叔丁醇的摩尔比为1:0.1～0.5:1.2～2，优选配比为1:0.5:1.5。优选地，反应的温度为-10～20℃，优选为0℃。优选地，步骤(3)的过程为：在化合物3的溶液中加入亚硝化试剂，反应，加入饱和硫代硫酸钠的水溶液后用有机溶剂萃取，有机层干燥、过滤，除去溶剂，粗品层析得到黄色产物即化合物4。优选地，加入亚硝化试剂在-10～20℃，优选为0℃，氮气保护下进行。优选地，反应在-10～20℃，优选为0℃下进行。优选地，反应的时间为20min以上，优选为40min。优选地，化合物3的溶液的溶剂为二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。优选地，有机溶剂为氯仿。层析可为柱层析，使用石油醚和乙酸乙酯的混合物，如依次用V石油醚：V乙酸乙酯＝10:1和7:1的混合物进行。在一个优选实施例中，步骤(3)的过程为：0℃，氮气保护下，向化合物3的二氯甲烷溶液中加入钛酸四异丙酯以及0.11g(1.2mmol)的过氧化叔丁醇，在同等温度下搅拌40min后，向反应体系中加入饱和硫代硫酸钠的水溶液，后用氯仿萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，粗品经过柱层析(如V石油醚：V乙酸乙酯＝10:1,7:1)得到黄色产物即化合物4。作为优选，步骤(4)中所述加成消除反应通过与甲磺酰氯反应进行。优选地，所用溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种戒台霉素类似物，具有下列结构通式II：

【技术特征摘要】
1.一种戒台霉素类似物，具有下列结构通式II：其中R为未取代的烷基。2.根据权利要求1所述的戒台霉素类似物，其特征在于，R为C4-C10的烷基，优选为C6-C8的烷基；优选地，R为-CH2(CH2)2CH(CH3)2、-CH2(CH2)2CH(CH3)2、-CH2(CH2)3CH(CH3)2、-CH2(CH2)4CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2CH2CH3或-CH2(CH2)2CH(CH3)2CH2CH3、-CH3(CH2)5。3.一种权利要求1或2所述的戒台霉素类似物的制备方法，包括如下步骤：(1)RCHO取代醛1经过缩合、还原剂还原转化为取代肼类化合物2；(2)化合物2经过脱保护基和氧化得到化合物3；(3)化合物3进行选择性亚硝化反应得到化合物4；(4)化合物4经过加成消除反应得到化合物5，即结构式II的化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中缩合为将RCHO取代醛1与CBZ保护的肼基乙醇进行；优选地，缩合在冰水浴条件下进行。5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合、还原反应所用溶剂为甲醇、四氢呋喃或者1,2-二氯乙烷中一种或多种，还原剂体系为氰基硼氢化钠/醋酸、三乙酰氧基硼氢化钠/醋酸或者硼氢化钠/硼酸中一种或多种；优选地，化合物1与还原体系中物质的摩尔比为1:1～10，优选为1:2-6，更优选为1:3。6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中脱保护基用氢气钯炭进行；优选地，所述脱保护基所用的...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩金涛，李旭坤，王秀丽，董文凯，柴洪伟，王滢秀，丛云波，
申请(专利权)人：山东省农药科学研究院，
类型：发明
国别省市：山东,37