一种判别或比较药物作用模块的方法技术

本发明专利技术提供一种判别或比较药物作用模块的方法，所述方法包括以下步骤：(1)对两个生物网络进行模块的划分，分别得到模块集合；(2)计算两个模块集合中各个模块的一个或多个拓扑结构特征，得到单一或综合的拓扑指标，并由此计算两个模块集合中对应模块的拓扑参数变化；(3)将对应模块的拓扑参数变化与显著性界值进行比较，当两个生物网络分别为药物干预前和干预后的生物网络时，如果拓扑参数变化≥显著性界值，则所述模块为药物的作用模块；当两个生物网络分别为第一药物干预后和第二药物干预后的生物网络时，如果拓扑参数变化≥显著性界值，则所述模块为第一药物和第二药物的作用差异模块。

A method to distinguish or compare drug action modules

The present invention provides a method for discriminating or comparison module of drug action, the method comprises the following steps: (1) the module division of the two biological network, get the set of modules respectively; (2) one or more topology characteristic calculation of two modules in the collection of each module, topology of single index or comprehensive, topological parameter and calculate the two modules in the collection of the corresponding module; (3) the topological parameters corresponding to the change of module and the significant academic value, when the two biological networks were drug before intervention and biological networks, if the change was significant topological parameters of boundary value then, the module for function module of drugs; when two biological networks were the first drug intervention and second after drug intervention of biological networks, if the change was significant topological parameter value is The module is a differential module for the role of the first drug and second drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种判别或比较药物作用模块的方法
本专利技术属于生物信息
具体而言，本专利技术涉及基于生物网络判别和比较药物靶点模块的方法。
技术介绍
系统生物学和网络药理学的兴起，使药物机制研究及新药研发从传统的“单组分、单靶点、单疾病”研究模式向“多组分、多靶点、多途径”的方向发展。整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等高通量数据，结合各种数学模型和算法，在网络的背景下研究疾病、药物、靶点数据及其相互作用关系也成为疾病和药物作用机制研究的热点。许多复杂疾病的发生、发展都与一系列相互作用的基因或蛋白相关，疾病表型是不同的生物学过程在一个复杂网络中相互作用的表现。而药物则是通过作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用产生协同效应，从而对疾病的发生、发展进行干预，最终达到治疗效果。因此，在疾病研究和药物研究领域，网络分析方法越来越多地被应用于识别复杂疾病的生物标志物及药物的作用靶点等。生物网络的分析也为更好的理解复杂疾病的病理机制、系统揭示药物的药理机制及新药的研发提供了新的思路。模块性(modularity)是系统生物网络的一个重要特性。在系统生物网络的背景下，通过各种计算模型和算法对网络进行模块化分析，在模块的层次下对网络进行解构和分析成为网络药理学和系统生物学新的研究方向。模块指生物网络中紧密连接的功能集团，相关文献中亦表示为聚类(cluster)、亚网络(subnetwork)、社团结构(community)，子集(subset)、模体(motif)等。模块在生物网络中具有紧密连接的拓扑结构特征，同时也具有稳定性和功能性的特点。研究者基于网络聚类、启发式搜索、种子扩展、网络拓扑结构、矩阵分解等原理发展了大量的模块划分方法，模块化研究成为生物网络研究的热点。疾病病理和药物作用机制同样具有模块化的特征。“单组分、单靶点”的药物研究模式忽视了靶点基因或蛋白之间的相互作用关系，因此，一些研究尝试从模块的角度来筛选具有特异的靶点和较低副作用的药物。模块药理学(Modularpharmacology，MP)的概念框架也被提出，从模块化角度揭示药物与疾病间关系，提出通过药物的多靶点、模块化设计来治疗复杂疾病，这种以模块而不是单个基因或蛋白为靶点的方法为研究药物作用机制及新药研发提供了新的策略，而如何在复杂的生物网络中识别药物的靶点模块就成为一种挑战。因此，结合生物网络模块的拓扑结构、稳定性和功能性特点，探寻药物靶点模块识别方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种基于生物网络判别和比较药物作用模块的方法，本方法整合了模块的拓扑结构分析、统计分析来综合判别药物干预后生物网络的作用模块(又称“应答模块”)，组合生物功能分析则可以识别其是否为药物的靶点模块；此外，本专利技术的方法还可以通过比较不同药物干预后的生物网络的差异模块，来对比分析不同药物的应答差异。定义本文所用术语“生物网络”是指由节点与边组成的网络，由G(V,E)表示，V表示网络中的节点的集合，节点可以是基因、蛋白、化合物、代谢物等药物可能作用的靶点；E表示网络中的边的集合，边是节点之间的相互作用关系，例如可以是基因的共表达或相互作用关系、蛋白的相互作用关系、转录调节关系等靶点间可能的相互作用关系。常见的生物网络包括基因共表达网络、蛋白质相互作用网络、代谢网络、基因转录调控网络、非编码基因调控网络及各种跨组学的调控及相互作用网络等。以基因共表达网络为例，基因共表达网络是以基因之间表达谱数据的相关性为基础而构建的，常使用图模型来描述基因之间的关系，图中的节点代表基因，边表示两个基因之间的共表达相互作用关系。本文所用术语“模块”是指生物网络中由节点和边组成的紧密连接的功能集团，其涵义等同于生物网络中的“子集”、“聚类”、“社团”、“子网”、“模体”等。本文所用术语“药物的作用模块”是指与药物作用之前的生物网络中对应模块相比较，拓扑结构参数发生显著性变化的模块，其可与术语“药物的应答模块”互换使用。本文所用术语“药物的靶点模块”是指将药物的作用模块经功能富集而确定确实具有相关功能的模块。本文所用术语“药物的差异模块”是指将两种药物作用之后获得的生物网络中对应模块相比较，拓扑结构参数发生显著性变化的模块。本文所用术语“药物的保守模块”是指将两种药物作用之后获得的生物网络中对应模块相比较，拓扑结构参数未发生显著性变化的模块。本专利技术的具体技术方案如下：本专利技术提供一种判别或比较药物作用模块的方法，所述方法包括以下步骤：(1)对第一生物网络Gi(Vi,Ei)和第二生物网络Gj(Vj,Ej)进行模块的划分，分别得到模块集合Gi(Mi)和Gj(Mj)；其中第一生物网络Gi(Vi,Ei)为药物干预前的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj,Ej)为药物干预后的生物网络；或者第一生物网络Gi(Vi,Ei)为第一药物干预后的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj,Ej)为第二药物干预后的生物网络；(2)计算模块集合Gi(Mi)和Gj(Mj)中各个模块的一个或多个拓扑结构特征M(t)，得到单一或综合的拓扑指标T＝M(t1,t2...tm)，m为拓扑结构特征数目，并由此计算两个模块集合中对应模块的拓扑参数变化△t/T；(3)将对应模块的拓扑参数变化△t/T与显著性界值W进行比较，当第一生物网络Gi(Vi,Ei)为药物干预前的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj,Ej)为药物干预后的生物网络时，如果△t/T≥显著性界值W，则所述模块为所述药物的作用模块；当第一生物网络Gi(Vi,Ei)为第一药物干预后的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj,Ej)为第二药物干预后的生物网络时，如果△t/T≥显著性界值W，则所述模块为第一药物和第二药物的作用差异模块。优选地，本专利技术的方法可以用于判别所述药物的作用模块是否是药物的靶标模块，即该方法还包括：(4)将所述药物的作用模块进行生物功能富集分析，根据功能富集结果判断所述模块是否是所述药物的靶点模块。在本专利技术方法的步骤(1)中，所述药物、第一药物、第二药物为同类型的用以预防和治疗疾病的中药或化学药。优选地，所述第一药物、第二药物为同类型的中药或化学药的药效组分。所述第一生物网络和第二生物网络中的Vi或Vj为网络中节点的集合，Ei或Ej为网络中边的集合。优选地，所述第一生物网络和第二生物网络为生物分子网络，例如选自基因共表达网络、蛋白质相互作用网络、基因转录调控网络、非编码基因调控网络及代谢网络。更优选地，所述第一生物网络和第二生物网络为相同类型的基因共表达网络或蛋白质相互作用网络；更优选地，所述生物分子网络的节点数目≥200、≥500、≥1000或≥5000。优选地，采用选自聚类、启发式搜索、种子扩展、矩阵分解、拓扑网络等网络分析算法进行模块划分；更优选地，采用选自分层聚类算法、WGCNA、MCODE、MCL、CFinder、CPM、SPC、G-Nalgorithm、ModuLand、DME、MINE、SVD的方法进行模块划分。在本专利技术方法的步骤(2)中，所述拓扑结构特征M(t)选自模块性(modularity)、度(degree)、连接度(connectivity)、密度(density)、聚类系数(clusteringcoefficient)、介数中心性(b本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种判别或比较药物作用模块的方法，所述方法包括以下步骤：(1)对第一生物网络Gi(Vi，Ei)和第二生物网络Gj(Vj，Ej)进行模块的划分，分别得到模块集合Gi(Mi)和Gj(Mj)；其中第一生物网络Gi(Vi，Ei)为药物干预前的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj，Ej)为药物干预后的生物网络；或者第一生物网络Gi(Vi，Ei)为第一药物干预后的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj，Ej)为第二药物干预后的生物网络；(2)计算模块集合Gi(Mi)和Gj(Mj)中各个模块的一个或多个拓扑结构特征M(t)，得到单一或综合的拓扑指标T＝M(t1，t2…tm)，m为拓扑结构特征数目，并由此计算两个模块集合中对应模块的拓扑参数变化Δt/T；(3)将对应模块的拓扑参数变化Δt/T与显著性界值W进行比较，当第一生物网络Gi(Vi，Ei)为药物干预前的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj，Ej)为药物干预后的生物网络时，如果Δt/T≥显著性界值W，则所述模块为所述药物的作用模块；当第一生物网络Gi(Vi，Ei)为第一药物干预后的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj，Ej)为第二药物干预后的生物网络时，如果Δt/T≥显著性界值W，则所述模块为第一药物和第二药物的作用差异模块。...

【技术特征摘要】
1.一种判别或比较药物作用模块的方法，所述方法包括以下步骤：(1)对第一生物网络Gi(Vi，Ei)和第二生物网络Gj(Vj，Ej)进行模块的划分，分别得到模块集合Gi(Mi)和Gj(Mj)；其中第一生物网络Gi(Vi，Ei)为药物干预前的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj，Ej)为药物干预后的生物网络；或者第一生物网络Gi(Vi，Ei)为第一药物干预后的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj，Ej)为第二药物干预后的生物网络；(2)计算模块集合Gi(Mi)和Gj(Mj)中各个模块的一个或多个拓扑结构特征M(t)，得到单一或综合的拓扑指标T＝M(t1，t2…tm)，m为拓扑结构特征数目，并由此计算两个模块集合中对应模块的拓扑参数变化Δt/T；(3)将对应模块的拓扑参数变化Δt/T与显著性界值W进行比较，当第一生物网络Gi(Vi，Ei)为药物干预前的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj，Ej)为药物干预后的生物网络时，如果Δt/T≥显著性界值W，则所述模块为所述药物的作用模块；当第一生物网络Gi(Vi，Ei)为第一药物干预后的生物网络，而第二生物网络Gj(Vj，Ej)为第二药物干预后的生物网络时，如果Δt/T≥显著性界值W，则所述模块为第一药物和第二药物的作用差异模块。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：(4)将所述药物的作用模块进行生物功能富集分析，根据功能富集结果判断所述模块是否是所述药物的靶点模块。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述药物、第一药物、第二药物为同类型的用以预防和治疗疾病的中药或化学药；优选地，所述第一药物、第二药物为同类型的中药或化学药的药效组分。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一生物网络和第二生物网络为生物分子网络，例如选自基因共表达网络、蛋白质相互作用网络、基因转录调控网络、非编码基因调控网络及代谢网络；更优选地，所述第一生物网络和第二生物网络为相同类型的基因共表达网络或蛋白质相互作用网络；更优选地，所述生物分子网络的节点数目≥200、≥500、≥1000或≥5000。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，采用选自聚类、启发式搜索、种子扩展、矩阵分解...

【专利技术属性】
技术研发人员：李兵，王忠，
申请(专利权)人：王忠，李兵，
类型：发明
国别省市：北京,11