置入口腔的剂型制造技术

本发明专利技术涉及置入口腔的剂型。具体而言，本发明专利技术涉及通过置入患者口腔中而向患者递送药物活性成分，特别是抗偏头痛药的生物可降解的水溶性薄膜形式的口服剂型，以及通过置入口腔中向患者给药药物活性成分，从而提供所述药剂的经由粘膜的选择性吸收并由此避免经由胃肠道摄取的方法。

The dosage form in the mouth

The present invention relates to the form of an oral cavity. Specifically, the invention relates to the oral delivery of drugs in patients with active ingredients to patients, especially anti migraine drugs biodegradable water-soluble oral dosage forms of film form, and the administration of active pharmaceutical ingredients to the patient through into the oral cavity, thereby providing the agent through the mucosa and thereby avoid selective absorption method through the gastrointestinal uptake.

【技术实现步骤摘要】
置入口腔的剂型本申请为申请日为2009年10月30日，申请号为200980152710.3，专利技术名称为“置入口腔的剂型”专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及置入口腔中以供粘膜组织选择性吸收的口服剂型，尤其是用于给药需要快速开始作用的药剂的口服剂型，所述药剂例如但不限于抗偏头痛药。具体而言，本专利技术涉及曲坦(triptan)类抗偏头痛药物的药物制剂。
技术介绍
偏头痛为最常见的神经病状之一。偏头痛影响很大部份的美国人口，而且比糖尿病、癫痫症与哮喘的全部合计还要普遍。偏头痛不单单只是头痛。其可能为对患者及其家庭的生活品质具有显著影响的虚弱病状。其发作可能完全致残，从而迫使患者放弃日常活动。即使在无症状时期，患者也可能生活在对下一次发作的恐惧之下。偏头痛发作通常持续4至72小时，而患者在每次发作之间通常无症状。人们认为偏头痛是由一种称为5-羟色胺或5HT的化学物质释放至血流中引起。此导致血管壁中的疼痛神经元受刺激。5-羟色胺释放的准确起因仍为有待研究及讨论的课题。但是，已鉴别出可能在易感人群中引起发作的某些因素。这些因素中的一些为压力或有时为压力解除，缺乏食物或用餐次数稀少(infrequentmeal)，含有例如谷氨酸单钠、咖啡因及巧克力的成分的食物，或酒精(尤其是红葡萄酒)，过度疲劳(身体或精神)，睡眠模式改变(例如熬夜或周末睡懒觉)，或激素因素(例如月经期、避孕药或男性及女性随着年龄增长的激素变化)。偏头痛比丛集性头痛更为普遍，且已经更广泛研究。此外，已开发出一组药物来治疗偏头痛，其与治疗丛集性头痛相比，更优选且更有效。出于这些原因，以下论述主要集中于偏头痛，而非丛集性头痛。“丛集性头痛”具有该名称是因为其倾向于以间歇性丛集形式发生，具有通常持续4至8周的丛集周期。在一些患者中，一生中仅发生一次丛集性头痛；而在其他患者中可能约每年发生一次，在发作之间为完全缓解的休止期(pithperiod)；而在大约10％的慢性患者中，没有显著的缓解期。与偏头痛(其在女性中的发生率大约为在男性中的3倍)相反，丛集性头痛在男性中比在女性中更普遍，比例为约5：1或更高。偏头痛与丛集性头痛均归类为“复发性原发性头痛”。其为复发性的原因是因为其复发频率足以严重干扰患者的健康及生活品质，其程度达到要求及需要医学照料的程度，而非仅服用阿司匹林或类似非处方镇痛药及卧床休息直至其结束。其也被视为“原发性”头痛，这是因为其通常由原发性不良生物学病状引起，而与其它引起疾病的医学病状(例如肿瘤、窦或其它感染，出血问题等)无关。用于给药抗偏头痛药物的现行方法具有较大局限性。举例而言，因为会在胃肠道降解且药物的吸收低，抗偏头痛药物的可口服摄取剂型必须以约20-100毫克的大剂量给药。这种高剂量可能会引起恶心、呕吐及其他不希望的不良副作用。很多抗偏头痛药物经历系统前代谢及首过代谢。因此，据估计实际上仅2-10％的活性未改变的药物到达血流。实际上，此导致药物作为对于患者中的病症的治疗或预防的效用延迟。同样，鼻内给药抗偏头痛药受限于因低吸收及低生物利用度所致的显著局限性。也可获得用于治疗偏头痛的抗偏头痛药的可注射形式及鼻喷雾剂形式。虽然与其他非注射给药方法相比，将抗偏头痛药非胃肠道给药至血流中可允许较低的剂量，但为了注射而就医的不便或自行给药注射剂的问题是不言而喻的。以往偏头痛已通过使用利扎曲普坦(rizaptriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或其他曲坦药物治疗。这些药物基本上已使用常规的剂型(例如丸剂或胶囊剂)给药或经由注射剂及鼻喷雾剂(对于舒马普坦)给药。经胃肠道(GI)给药的曲坦抗偏头痛药物成分的问题在于其具有约15％至40％的低GI生物利用度并引起GI刺激。此外，重要之处在于将这些药物迅速递送至患者以预防或治疗偏头痛发作并获得即时缓解。药物自剂型释放及给药后药物的生物利用度的延迟导致患者承受过多痛苦，此痛苦对于罹患偏头痛的患者尤其剧烈。因此，需要可有效治疗偏头痛的制剂，该制剂允许药物迅速释放并具有生物利用度，同时避免已知伴随给药抗偏头痛药物出现的GI刺激。已开发用于偏头痛的急性治疗的曲坦。这些药物可以依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、舒马普坦、佐米曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦及阿莫曲坦(almotriptan)的片剂形式获得。这些产品意图以可高至每天5毫克至200毫克的最大量来服用。表1概述了曲坦产品的给药方案。表1.曲坦给药方案通用名剂量品牌名24小时最大剂量阿莫曲坦12.5毫克Axert12.5毫克依来曲普坦40毫克Relpax80毫克夫罗曲坦2.5毫克Frova7.5毫克那拉曲坦2.5毫克Amerge5.0毫克利扎曲普坦10毫克Maxalt30毫克舒马普坦100毫克Imitrex200毫克舒马普坦注射剂6毫克Imitrex6毫克舒马普坦鼻喷雾剂20毫克Imitrex40毫克佐米曲坦2.5毫克Zomig10毫克佐米曲坦5毫克ZomigZMT10毫克佐米曲坦5毫克ZomigZMT10毫克除非另有说明，否则为口服形式。
技术实现思路
已发现水溶性基质，其可被并入用于置入口腔中的固体、薄膜或液体口服剂型中以作为选择性地经由口腔粘膜组织向患者有效递送和输送药物活性成分的工具。此水溶性基质系统经由口腔中的黏膜有效且迅速地将药物活性成分递送至身体中。虽然此系统可有效递送药物活性成分，但此系统理想地适用于递送治疗或预防偏头痛的药物活性成分，尤其是曲坦，其包括依来曲普坦、夫罗曲坦、舒马普坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦及阿莫曲坦。用于口腔粘膜选择性递送的优选曲坦为利扎曲普坦、舒马普坦及佐米曲坦。本专利技术的口服剂型基质经由口腔中的黏膜绕过GI系统选择性地输送这些药物活性成分，从而避免GI刺激与活性成分在胃肠道中的失活。在无胃肠失活的情况下，需要较少活性成分即产生治疗结果。另外，本专利技术的口服剂型基质迅速地释放药物活性成分以快速输送至患者的血流中。在活性成分中并入具有约8至约16的组合亲水-亲油平衡值(HLB)的一种或多种蔗糖脂肪酸酯以形成基质，由此可促进选择性地经由口腔中的粘膜输送活性成分。蔗糖脂肪酸酯为有效的吸收促进剂。本专利技术的口服剂型基质产生改良的生物利用度及药物活性成分的递送，并迅速发挥对患者的治疗效用。迅速的释放及迅速有效的吸收对于罹患偏头痛的患者尤其重要。可将口服剂型基质、药物活性成分及蔗糖脂肪酸酯添加至其他成分中以产生含有有效量的药物活性成分的剂型，例如薄膜、快速释放固体(例如散剂或颗粒剂)、片剂以及液体，以减轻偏头痛及相关症状，或充当用于此目的的预防剂。根据本专利技术，当并入片剂、薄膜或其他固体剂型或固体剂量单位中时，此口服剂型基质可进一步包含聚乙烯吡咯烷酮及聚合海藻酸盐的聚合混合物。此固体剂型具有适合置入口腔中的尺寸。具体而言，此固体剂型尤其有利于给药抗偏头痛药，所述抗偏头痛药充当偏头痛的预防剂或治疗剂，或二者。附图说明图1图示了由不含吸收促进剂且具有不同剂量的利扎曲普坦的三种液体剂型获得的给药后的血浆水平随时间的变化。图2图示了由含有相同量的利扎曲普坦及吸收促进剂的三种液体剂型获得的给药后的利扎曲普坦的血浆水平随时间的本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于施用于口腔黏膜的药物组合物，包含：水溶性基质，所述水溶性基质包含有效量的药物活性剂和吸收促进剂，所述吸收促进剂具有约8至约16的HLB，其中所述基质为薄膜，所述吸收促进剂为一种或者多种蔗糖脂肪酸酯，并且所述药物活性剂为用于患者戒烟治疗的药物，并且以有效用于戒烟治疗的量存在。

【技术特征摘要】
2008.11.03 US 61/110775;2009.10.29 US 12/6084451.用于施用于口腔黏膜的药物组合物，包含：水溶性基质，所述水溶性基质包含有效量的药物活性剂和吸收促进剂，所述吸收促进剂具有约8至约16的HLB，其中所述基质为薄膜，所述吸收促进剂为一种或者多种蔗糖脂肪酸酯，并且所述药物活性剂为用于患者戒烟治疗的药物，并且以有效用于戒烟治疗的量存在。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性剂为烟碱、烟碱替代剂或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物活性剂选自烟碱、烟碱香糖、重酒石酸烟碱、盐酸烟碱及柠檬酸烟碱、马来酸烟碱及其混合物。4.如权利要求1所述的药物组合物，还包含非离子表面活性剂，其中组合的非离子表面活性剂与蔗糖脂肪酸酯的组合HLB为约8至约17。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯及脱水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一种或多种。6.如权利要求4所述的药物组合物，还包含选自甘油、姜油、桉油素及萜类的第二吸收促进剂。7.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述聚山梨醇酯选自聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇及聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。8.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯选自脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯及脱水山梨糖醇单油酸酯。9.如权利要求1所述的药物组合物，还包含成膜剂，所述成膜剂选自支链淀粉、或聚乙烯吡咯烷酮与聚合海藻酸盐的聚合混合物。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述成膜剂为支链淀粉。11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述聚合混合物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·柳，C·K·朱，Z·王，
申请(专利权)人：安能泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港,81