The invention relates to a homoserine synthesis of natural products by E (+) method pestaloxazine A, which comprises a protected by high starting serine by condensation, oxidation, cyclization reaction series of symmetric double oxazine alkyl ketone piperazine compounds A two screw and side chain compound B condensation reaction preparation natural products (+) pestaloxazine A steps.
【技术实现步骤摘要】
一种由戊高丝氨酸合成天然产物(±)-PestaloxazineA的方法
本专利技术属于天然产物全合成领域，具体涉及一种由戊高丝氨酸合成天然产物(±)-pestaloxazineA的方法。天然产物(±)-pestaloxazineA结构新颖、活性显著，具备开发作为抗EV71活性药物先导化合物的潜力。
技术介绍
肠道病毒71型(EV71)是引起手足口病的主要病原体，多感染婴幼儿和学龄前儿童。自2008年国家卫生部将手足口病列为丙类传染病以来，截止2014年底国内共有1189万患者，导致3220人死亡。近年研究表明，EV71已成为一种重要的嗜神经病毒，可引起急性弛缓性瘫痪和脑炎，导致心肺功能衰竭而死亡。目前，患者和死亡人数还在逐年增加，但尚无有效的EV71疫苗或特效抗EV71药物。可见，开发结构新颖、作用机制独特的抗EV71药物是对抗EV71感染的当务之急。天然产物(±)-pestaloxazineA(以下简称式I)是Jia等从海洋真菌Pestalotiopsissp.(ZJ-2009-7-6)中分离得到的外消旋体化合物，该化合物具有对称双噁嗪烷螺二酮哌嗪骨架，抗病毒活...
【技术保护点】
一种式I化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：方法一：
【技术特征摘要】
2016.06.03 CN 201610396037X1.一种式I化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：方法一：式A化合物与式B化合物发生缩合反应，得到式I化合物；其中R1为H。或者方法二：(1)式A化合物与式B化合物发生缩合反应，得到式II化合物；(2)式II化合物脱除保护基R1，得到式I化合物；其中R1为羟基保护基。或者方法三：(1)式A化合物与式C化合物发生酰化反应，得到式II化合物；(2)式II化合物脱除保护基R1，得到式I化合物；其中R1为羟基保护基；X选自卤素或任选被一个或多个硝基、氰基、叠氮基、卤素取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基。该权利要求中式I、II、A化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。2.权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式D化合物经还原反应制备式A化合物的步骤：式D化合物于溶剂中在还原剂作用下反应得到式A化合物；所述还原剂选自有机合成中常规的碳氮双键还原剂，优选H2与Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、PtO2或雷尼镍(RaneyNickel)中的一种或几种的组合，或者NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、硼烷(BH3、B2H6)中的一种或几种。上述还原反应中，溶剂优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氯甲烷、正己烷、乙醚、氯仿、乙腈、THF、水中的一种或几种。反应温度优选-20℃至回流温度，进一步优选-15℃、0℃、20℃、30℃、40℃或室温。该权利要求中式D、A化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。3.权利要求2所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式E化合物经环合反应制备式D化合物的步骤：其中R2为H或卤素(如氟、氯、溴、碘等)。当R2为H时，式E化合物在引发剂、碱的作用下，于有机溶剂中发生环合反应得到式D化合物；所述引发剂选自含Ag+化合物、过氧化苯甲酰或TEMPO，其中含Ag+化合物优选Ag2CO3、AgNO3、AgOAc、AgOTf、Ag2O中的一种或几种；碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3中的一种或几种；有机溶剂优选DMF、DMA、THF、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合；反应温度为0℃至60℃，优选20℃至40℃。当R2为卤素(如氟、氯、溴、碘等)时，式E化合物在碱的作用下，于有机溶剂中发生环合反应得到式D化合物；所述碱优选碱金属烷氧化物(如CH3ONa、EtONa、t-BuOK)、碱金属氢氧化物(优选LiOH、NaOH、KOH)、碱金属氢化物(优选NaH、LiH或KH)、碱金属烷化物(优选n-BuLi、t-BuLi)、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、碱金属碳酸盐(如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3)或碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3等)中的一种或几种；有机溶剂优选DMF、DMA、THF、t-BuOH、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合；反应温度为-80℃至回流温度，优选-40至40℃，进一步优选0℃、20℃、室温或40℃。该权利要求中式D、E化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。4.权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式E化合物经环合反应制备式A化合物的步骤：其中R2为H或卤素(如氟、氯、溴、碘等)；所述环合反应优选为式E化合物在H2与Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、PtO2或雷尼镍(RaneyNickel)中的一种或几种的组合的作用下，或者在NaBH3CN、硼氢化钠、硼烷(BH3、B2H6)中的一种或几种的作用下发生环合反应得到式A化合物；所述环合反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙醚、氯仿、乙腈、THF、DMF中的一种或几种。反应温度优选0℃至回流温度，进一步优选室温、40℃或50℃；所述环合反应任选在碱的作用下进行，所述碱优选碱金属碳酸盐(如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3)或碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3等)中的一种或几种。该权利要求中式E、A化合物结构式中二酮哌嗪环基团中手性碳原子的立体构型为(S,S)或(R,R)的混合，二者的混合比例为任意比例，当二者以1:1混合时为外消旋体，当其中一种构型为0时，为单一对映异构体(S,S)或(R,R)中的一种。5.权利要求3或4所述的式I化合物的合成方法，其特征在于还任选包括由式F化合物与羟胺(或其盐酸盐、硫酸盐)反应制备式E化合物的步骤：其中R2为H或卤素(如氟、氯、溴、碘等)；该反应任选在有机溶剂、水或有机溶剂与水的混合溶...
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