发育相关疾病的治疗制造技术

本发明专利技术涉及发育相关疾病的治疗。本发明专利技术公开了用于治疗发育相关疾病的组合物和方法。还公开了诊断方法、预后方法和药物筛选方法。

【技术实现步骤摘要】
发育相关疾病的治疗本申请是申请号为200780010741.6的中国专利申请的分案申请，原申请是2007年2月22日提交的PCT国际申请PCT/US2007/062587于2008年9月25日进入中国国家阶段的申请。相关申请本申请要求2006年2月22日提交的美国临时申请No.60/775,645的优先权。所述在先申请的全部内容通过参考并入本文中。
本专利技术涉及发育相关疾病的治疗。
技术介绍
发育生物学家面对的一个基本问题是：多细胞生物是如何从受精卵(一种全能干细胞，其具有简单的对称结构)发育为成体(其具有三维的机体结构)的。该过程的调节异常会导致早期发育期间胚胎发生的中止，并常导致成年时形成肿瘤。因此，有必要开发用于调节发育过程以及治疗多种与发育调节异常有关的疾病(如癌症、退行性疾病和免疫疾病)的药剂和方法。Wnt信号途径参与多种干细胞的增殖或分化。例如，它在胚胎组织或骨髓来源的造血干细胞分化中起关键作用。骨形态发生蛋白(bonemorphogenicprotein，BMP)属于TGF-β超家族，并且其在从蝇类到哺乳动物的物种中均有发现。BMP信号途径对于胚胎发生期间的细胞命运决定和模式形成以及维持成体中的组织稳态是非常重要的。BMP途径还参与形态发生的调节以及胃肠(GI)发育的出生后再生。参见，例如美国专利6824971、6159462、6465249和6165748。
技术实现思路
本专利技术涉及治疗癌症、退行性疾病和免疫疾病，并涉及使用Wnt/β-联蛋白(Wnt/β-catenin)或BMP4/Xom信号途径来鉴定用于治疗这些疾病的化合物。以下所示为Xom及其人同源物Hom的多肽序列和核苷酸序列。Xom多肽(SEQIDNO：7)(下划线部分：Ser140和Ser144残基，以及氨基酸176-233/同源域/SEQIDNO.：3)XomcDNA核苷酸序列(SEQIDNO：10)：(下划线部分：编码序列(核苷酸27至1013)/SEQIDNO：8)Hom多肽(SEQIDNO：5)：(下划线部分：氨基酸93-151/同源域/SEQIDNO：1)Hom核苷酸序列(SEQIDNO：9)(下划线部分：编码序列(核苷酸12至788)/SEQIDNO：6)一方面，本专利技术涉及用于治疗对象中细胞增殖性疾病的方法。细胞增殖性疾病是指以不受控制的自主性细胞生长(包括恶性生长和非恶性生长)为特征的疾病。所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的含有SEQIDNO：1或3的多肽或其功能等效物。“功能等效物”是指一种共同多肽的多肽衍生物(例如，包含一个或多个点突变、插入、缺失、截短的蛋白质，融合蛋白质，或其组合)，并且其基本上保留了该共同蛋白质的能力(例如与LEF1/TCF结合)。在一个实例中，所述多肽缺少LEF1/TCF反式激活域。细胞增殖性疾病可以是以LEF1/TCF所介导转录的异常活化为特征的病症。LEF1/TCF所介导转录的异常活化是指LEF1/TCF所介导的转录处于异常高水平，如通过以下实施例1中所述的TOPflash测定或其它类似的测定所确定的细胞状态。本专利技术还涉及用于治疗对象中炎症相关疾病的方法。炎症相关疾病的特征在于局部或全身的、急性或慢性的炎症。所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的含有SEQIDNO：1或3的多肽(例如Xom或Hom)或其功能等效物的抑制剂。炎症相关疾病是自身免疫病或炎性疾病。含有SEQIDNO：1或3的多肽的抑制剂是指以统计学显著的方式降低细胞中该蛋白质水平的化合物。所述抑制剂的实例包括针对Hom/Xom的抗体、反义核酸和RNAi试剂以及小分子化合物和天然存在的化合物。本专利技术还涉及用于治疗对象中退行性疾病的方法。退行性疾病的特征在于局部或全身的、急性或慢性的退化、细胞体积减小或细胞功能丧失。所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的含有SEQIDNO：1或3的多肽(例如Xom或Hom)或其功能等效物的抑制剂。本专利技术还涉及用于治疗骨髓发育不良综合征的方法。该方法包括向有此需要的对象施用有效量的含有SEQIDNO：1或3的多肽或其功能等效物的抑制剂。另一方面，本专利技术涉及鉴定用于治疗细胞增殖性疾病的化合物的筛选方法。该方法包括将测试化合物与含有SEQIDNO：3中包含Ser140或Ser144之片段的多肽接触；并确定Ser140或Ser144的磷酸化情况(例如，利用Ser140和Ser144的磷酸化特异性抗体)。如果所述化合物存在时的磷酸化水平低于该化合物不存在时的磷酸化水平，则表明该化合物是治疗所述疾病的候选药物。所述筛选方法还可通过如下步骤进行：将测试化合物与具有含SEQIDNO：3中包含Ser140或Ser144之片段的多肽的细胞接触；并确定Ser140或Ser144的磷酸化情况。如果所述化合物存在时的磷酸化水平低于该化合物不存在时的磷酸化水平，则表明该化合物是治疗所述疾病的候选药物。所述片段的长度至少为14(例如，15、18、20、30、50、100、150、200、250和300)个氨基酸残基。上述方法还可用于鉴定增强Ser140或Ser144磷酸化的化合物。这样鉴定出的化合物代表用于治疗细胞退行性疾病或炎症相关疾病的候选药物。特别地，如果该磷酸化水平高于对照，则表明该化合物是用于治疗细胞退行性疾病的候选药物。在另一方面，本专利技术涉及包含具有SEQIDNO：1或3序列之多肽或其功能等效物或者所述多肽之激活剂的组合物。所述多肽的激活剂是提高该多肽的蛋白质水平的化合物，其通过诱导多肽表达或抑制其蛋白酶解来实现。所述激活剂的实例包括视黄酸、白藜芦醇、鞣花酸、乙酰水杨酸及其衍生物。所述组合物还可包含水杨酸、大黄素、黄酮类化合物或其衍生物。在一个实施方案中，所述组合物是局部应用的组合物，其可用于护肤。特别地，可以向有此需要的对象施用安全且有效量的所述组合物。在另一实施方案中，所述组合物是食用组合物，例如茶、软饮料、果汁、奶、咖啡、果冻、冰淇淋、酸奶、饼干、谷类食物、巧克力、士力架(snackbar)、糖果、口香糖、糖浆或食物胶囊。该食用组合物可用于治疗或延缓细胞增殖性疾病的发作。在另一方面，本专利技术涉及评估对象中癌症预后的方法。所述方法包括：从该对象获得生物样品；确定该样品中是否存在编码含有SEQIDNO：1的多肽的基因。如果所述基因存在于两条染色体上，则表明该对象具有良好的预后；反之，如果所述基因从一条或两条染色体丢失，则表明该对象具有差的预后。也可以通过以下步骤评估对象中癌症预后情况：从该对象获得生物样品；确定该样品中编码含有SEQIDNO：1的多肽之基因的表达水平。如果所述表达水平高于对照水平，则表明该对象具有良好的预后；反之，如果所述表达水平低于对照水平，则表明该对象具有差的预后。所述对照水平可以从正常对象获得。该方法还可以包括：在确定该样品中编码含有SEQIDNO：1的多肽之基因的表达水平之前，将所述样品与化疗试剂接触。所述生物样品可以是肿瘤活检样品或血样。还涉及诊断骨髓发育不良综合征的方法。该方法包括：从该对象获得生物样品；确定该样品中编码含有SEQIDNO：1的多肽(例如Hom)之基因的表达水平。异常升高的表达水平表明该对象患有或者易于发生骨髓发育不良综合征。本专利技术还包括用于确定本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗对象中细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的包含SEQ ID NO：1或3的多肽或其功能等效物。

【技术特征摘要】
2006.02.22 US 60/775,6451.一种用于治疗对象中细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的包含SEQIDNO：1或3的多肽或其功能等效物。2.权利要求1的方法，其中所述细胞增殖性疾病是以LEF1/TCF所介导转录的异常活化为特征的病症。3.权利要求2的方法，其中所述多肽缺少LEF1/TCF反式激活域。4.一种用于治疗对象中炎症相关疾病的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的包含SEQIDNO：1或3之多肽或其功能等效物的抑制剂。5.权利要求4的方法，其中所述炎症相关疾病是自身免疫病或炎性疾病。6.一种用于治疗骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括向有此...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱正崙，高红，
申请(专利权)人：朱正崙，高红，
类型：发明
国别省市：美国,US