2‑异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体合成领域，涉及利托那韦中间体合成的制备方法，具体涉及2‑异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法，将异丁酸与氯化亚砜先反应，再用硫化铵和氨水进行硫代和氨化反应，取代现有技术中先酰化，后用五硫化磷硫代反应，避免制备过程中产生较大的气味，污染环境；本发明专利技术采用1,3‑二羟基丙酮替代价格昂贵、气味较大、高污染的1,3‑二氯丙酮，节约成本，绿色环保；本发明专利技术的制备方法工艺简单，收率高于现有技术，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法
本专利技术属于医药中间体合成领域，涉及利托那韦中间体合成的制备方法，具体涉及2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法。
技术介绍
利托那韦为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展，具有如下的结构：在合成利托那韦时，需先行制得利托那韦的中间体——2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐，具体结构如下：目前合成该中间体Ⅵ的合成过程主要是如专利US5559158A和专利CN201410166590所示，采用异丁酰胺为原料，加入五硫化磷进行硫代，1,3-二氯丙酮环合，在经过甲胺的反应及加盐酸盐，最终得到产物。该反应过程中，加入五硫化磷，反应过程中有较大的气味，污染环境，并且收率较低，并且在反应过程中使用到1,3-二氯丙酮，该物质价格较为昂贵，具有较大的气味和麻醉性，不利于操作，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中存在的上述技术问题，提供了一种2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐的制备方法，其避免使用价格较贵的原料，降低成本，避免使用五硫化磷和1,3-二氯丙酮这两种高污染物质，工艺简单，收率大大提高，更为适合工业化生产。为解决上述问题，本专利技术的技术方案如下：2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法，包括以下步骤：(1)取异丁酸溶解在有机溶剂中，加入氯化亚砜进行反应，得到中间体II；(2)取步骤(1)制得的中间体II，溶解在氨水中，加入硫化铵，进行硫代和氨化反应，得到中间体III；(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在酮类溶剂中，加入1,3-二羟基丙酮、浓硫酸进行关环反应，制备得到中间体IV；(4)取步骤(3)制得的中间体IV，溶解在水中，加入甲胺溶液进行亲电取代反应，制备得到中间体V；(5)取步骤(4)制得的中间体V，溶解在有机溶剂异丙醇中，加入盐酸搅拌，得到产物Ⅵ。优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、DMF、乙醚或四氢呋喃。优选地，步骤(1)中所述的异丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-2，异丁酸与所述有机溶剂的体积比为1:5-10，温度在0-35℃。优选地，步骤(2)中所述的中间体II与氨水的体积比为1:5-10，所述的中间体(II)与硫化铵的摩尔比为1:1-2，反应为40-50℃。优选地，步骤(3)中所述的酮类溶剂为丙酮溶液，中间体III与丙酮的体积比为1:2-10，硫酸为98％的浓硫酸，中间体III、1,3-二羟基丙酮与硫酸的摩尔比为1：1-1.5:1-1.5，反应温度为70-75℃。优选地，步骤(4)中所述的甲胺溶液为浓度为40％的甲胺水溶液，中间体Ⅳ与甲胺溶液的体积比是1:3-10，反应温度为25-30℃。优选地，步骤(5)中所述的中间物Ⅴ、异丙醇与盐酸的体积比为1:5-10:2-5，反应温度为20-80℃。相对于现有技术，本专利技术的优点如下，本专利技术2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法将异丁酸与氯化亚砜先反应，再用硫化铵和氨水进行硫代和氨化反应，取代现有技术中先酰化，后用五硫化磷硫代反应，避免制备过程中产生较大的气味，污染环境；本专利技术采用1,3-二羟基丙酮替代价格昂贵、气味较大、具有麻醉性、高污染的1,3-二氯丙酮，节约成本，绿色环保；本专利技术的制备方法工艺简单，收率高于现有技术，适用于工业化生产。具体实施方式实施例1：步骤(1)合成异丁酰氯50g异丁酸溶于500ml二氯甲烷中，降温到0-5℃，滴加101.4g氯化亚砜，滴加完成后，升温到30-35℃反应2h，TLC监控，反应结束，45℃减压浓缩到干，得到油状物异丁酰氯(Ⅱ)57.5g，收率为95％。纯度为：98％。步骤(2)合成2-甲基硫代异丁酰胺取50g异丁酰氯(Ⅱ)溶于400ml氨水中，保持温度在20-25℃，搅拌0.5h，加入47.9g硫化铵，搅拌均匀后，升温到40-50℃，反应5h，反应结束，55℃减压浓缩到干，加入200ml甲醇搅拌均匀，白色盐析出过滤，滤液浓干得到2-甲基硫代异丁酰胺(Ⅲ)41.1g，收率为85％，纯度为98.8％。步骤(3)合成2-异丙基-4-氯甲基噻唑盐酸盐取40g2-甲基硫代异丁酰胺(Ⅲ)、41.9g1.2-二羟基丙酮和46.6g98％的硫酸溶于200ml丙酮溶液中，升温到70-75℃回流，反应4h，反应结束后，降温到10-15℃，过滤，滤液浓干，得到黄色油状物2-异丙基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(Ⅳ)65.9g，收率80％，纯度98.2％。步骤(4)合成2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑40g2-异丙基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(Ⅳ)加入100ml水中，搅拌溶清，滴加入400ml40％的一甲胺溶液，滴加完成后，维持温度在25-30℃搅拌1h，反应结束，用2×400ml的氯仿萃取，有机层合并，用40ml水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到产品2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑(Ⅴ)28.2g，收率为88％，纯度为99％。步骤(5)合成2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐60ml浓盐酸加入到溶有27g2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑(Ⅴ)的270ml异丙醇中，升温到60℃，搅拌1h，浓干，加入270ml异丙醇升温到75℃溶清，降温到20℃，搅拌4h，再降温到0℃搅拌2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯漂洗两次，50℃减压烘干3h，得到产品2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐(Ⅵ)29.4g，收率为90％，纯度为99.5％。实施例2：2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法中，各原料的添加比例是影响收率的重要因素。保持实施例1的其他条件不变，仅仅改变各原料的添加比例制备2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐，收率情况如下：表一中，异丁酸与氯化亚砜的摩尔比简述为：步骤(1)比例异丁酰氯(Ⅱ)与氨水的体积比/异丁酰氯(Ⅱ)与硫化铵的摩尔比简述为：步骤(2)比例2-甲基硫代异丁酰胺(Ⅲ)与丙酮的体积比/2-甲基硫代异丁酰胺(Ⅲ)、1,3-二羟基丙酮与硫酸的摩尔比简述为：步骤(3)比例2-异丙基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(Ⅳ)与甲胺溶液的体积比简述为：步骤(4)比例2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑(Ⅴ)、异丙醇与盐酸的体积比简述为：步骤(5)比例表一2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法中各原料比例及收率组别A组B组C组D组E组步骤(1)比例1:11:1.51:21:0.51:3步骤(1)收率％9095906078步骤(2)比例1:5/1:11:8/1:1.51:10/1:21:2.5/1:0.51:15/1:3步骤(2)收率％8285807068步骤(3)比例1:2/1:1:11:5/1:1.2:1.21:10/1:1.5:1.51:1/1:0.5:0.51:15/1:3:3步骤(3)收率％7280776573步骤(4)比例1:31:101:101:1.51:15步骤(4)收率％6088804575步骤(5)比例1:5:21:10:2.21:1本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取异丁酸溶解在有机溶剂中，加入氯化亚砜进行反应，得到中间体II；

【技术特征摘要】
1.2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取异丁酸溶解在有机溶剂中，加入氯化亚砜进行反应，得到中间体II；(2)取步骤(1)制得的中间体II，溶解在氨水中，加入硫化铵，进行硫代和氨化反应，得到中间体III；(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在酮类溶剂中，加入1,3-二羟基丙酮、浓硫酸进行关环反应，制备得到中间体IV；(4)取步骤(3)制得的中间体IV，溶解在水中，加入甲胺溶液进行亲电取代反应，制备得到中间体V；(5)取步骤(4)制得的中间体V，溶解在有机溶剂异丙醇中，加入盐酸搅拌，得到产物Ⅵ。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、DMF、乙醚或四氢呋喃。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的异丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-2，异丁酸与所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴法浩，李钢，高仰哲，陈红玉，
申请(专利权)人：南京红杉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32