一种盐酸金刚烷胺的制备工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种盐酸金刚烷胺的制备工艺。制备工艺：在反应器中加入发烟硫酸，将其降温至8～10℃，然后向其中加入金刚烷，然后以0.1～0.2mL/s的速度向其中滴加分乙腈，然后将所述反应器中溶液的温度升至15～20℃，保持1～2h，然后再升温至25～30℃，保持1～2h，最后升温至32～35℃，保持1～2h，反应完成；所述步骤A反应完成后的反应液在水中发生水解反应，析出1‑乙酰氨基金刚烷；使所述1‑乙酰氨基金刚烷在盐酸中发生水解反应，然后降温析出盐酸金刚烷胺。本发明专利技术通过分阶段升温、缓慢滴加原料、低温混合等方式减少了副反应的产生，提高盐酸金刚烷胺的收率。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸金刚烷胺的制备工艺
本专利技术涉及有机合成领域，尤其是涉及一种盐酸金刚烷胺的制备工艺。
技术介绍
金刚烷胺是美国批准的第一种抗病毒药，1964年Davis首先发现其抗病毒作用，并相继载入英国药典、美国药典、日本药典和中国药典。国内于1971年开始生产。金刚烷胺具有抗病毒的性质，经口服给药用以治疗和预防甲型流感和治疗帕金森神经障碍，也可用于治疗带状疙疹和带状疙疹后的神经痛。目前，金刚烷胺己广泛应用于抗流感，并被认为金刚烷胺在起病48h内给药能够减轻A型流感病毒的症状。在国外，金刚烷胺用于预防和治疗流感，主要剂型为单方片剂、胶囊剂和硫酸金刚烷胺输液。国内单方金刚烷胺片剂和胶囊剂主要用于帕金森氏症，复方盐酸金刚烷胺主要用于预防和治疗流感，占有相当大的市场份额。金刚烷胺治疗帕金森病的作用机制尚不清楚，可能与金刚烷胺促进纹状体内多巴胺能神经末梢释放多巴胺(DA)，并加强中枢神经系统的多巴胺与儿茶酚胺的作用，增加神经元的多巴胺含量有关。动物实验亦证明，使用金刚烷胺后动物脑内的多巴胺释放增加。金刚烷胺还是抗RNA病毒的抗病毒药，其作用机制也不完全清楚。可阻止RNA病毒穿透宿主细胞。如果病毒已穿透宿主细胞，还能阻止病毒的脱壳和释放核酸，干扰病毒的早期复制。此外，尚可封闭宿主细胞膜上的病毒通道，阻止病毒穿入人体细胞。在组织培养中，金刚烷胺能防止黏液病毒、副黏液病毒的感染，对体外弹状病毒也有效。然而在临床上仅对A型流感病毒有作用。虽然所有最新的天然流感A型病毒对金刚烷胺都敏感，但在组织培养中，可观察到接触金刚烷胺的病毒株有耐药突变的现象，其耐药机制是RNA突变。临床上金刚烷胺没有抗B型流感病毒和副流感病毒的作用。金刚烷胺对各型帕金森病均有缓解作用，且疗效强于抗胆碱药但弱于左旋多巴，服用后2周显效，持续4～8周。金刚烷胺对亚洲A型流感病毒有抑制活性，使病毒增殖受到抑制，对已发病者及时用药也有效，可使患者在24h内体温下降，约36h内症状明显减轻。对亚洲B型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和单纯疱疹病毒无活性。目前，国内外金刚烷胺的生产厂家不多，生产方法都以金刚烷为原料用液溴经溴化，再和尿素高温反应，反应好后用氢氧化钠碱化得到金刚烷胺，在用盐酸成盐得到盐酸金刚烷胺。不同厂家间产品的收率有很大的差别，并且均处于低收率水平。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸金刚烷胺的制备工艺，所述的制备工艺提高了盐酸金刚烷胺的收率。为了解决以上技术问题，本专利技术提供了以下技术方案：一种盐酸金刚烷胺的制备工艺，包括下列步骤：步骤A：在反应器中加入发烟硫酸，将其降温至8～10℃，然后向其中加入金刚烷，然后以0.1～0.2mL/s的速度向其中滴加分乙腈，然后将所述反应器中溶液的温度升至15～20℃，保持1～2h，然后再升温至25～30℃，保持1～2h，最后升温至32～35℃，保持1～2h，反应完成；步骤B：使所述步骤A反应完成后的反应液在水中发生水解反应，析出1-乙酰氨基金刚烷；步骤C：使所述1-乙酰氨基金刚烷在盐酸中发生水解反应，然后降温析出盐酸金刚烷胺。本专利技术的上述制备工艺具有以下特点：1、步骤A中的亲核加成反应中，采用缓慢滴加乙腈的方式提高了加成位点的选择性，使乙腈偶合在金刚烷的1’位点上，减少同分异构体类副产物的产量，提高目标产物的产量。2、步骤A中的亲核加成反应中，采用分阶段升温反应的方式提高加成反应位点的选择性，使乙腈偶合在金刚烷的1’位点上，减少同分异构体类副产物的产量，提高目标产物的产量。3、在向硫酸中加入金刚烷之前，将温度降低至8～10℃，一方面提高安全性，另一方面避免硫酸过渡氧化金刚烷，导致副产物增多。综上，本专利技术通过分阶段升温、缓慢滴加原料、低温混合等方式减少了副反应的产生，提高盐酸金刚烷胺的收率。经统计，以金刚烷为理论计算基准，本专利技术对盐酸金刚烷胺的收率可达到96％以上。以上制备工艺还可以进一步改进，以达到更多的技术效果：优选地，所述乙腈的体积与所述金刚烷的重量比为8～10mL:10g，更优选8～9mL:10g。合理优化乙腈与金刚烷的摩尔比，不仅可以节省原料，提高产率，而且可以降低提纯时去除过量原料的难度。经综合比较，当每10g金刚烷加入8～10mL乙腈时，盐酸金刚烷胺的收率较高，反应耗时也短，可加入的乙腈的体积为8mL、8.5mL、9mL、9.5mL、10mL。优选地，所述发烟硫酸的浓度为25％～30％，优选26％～28％。发烟硫酸的浓度过大或过小都会导致副产物的增多，适宜的浓度为25％、26％、27％、28％、29％、30％等。优选地，所述发烟硫酸的体积与所述金刚烷的重量比为4-6mL：1g。发烟硫酸不仅催化反应的进行，还促进金刚烷1位碳形成碳阳离子，因此，其用量对收率有重要影响，但每1g金刚烷加入4-6mL发烟硫酸(浓度为25％～30％)时，收率较高，例如，4mL、4.5mL、5mL、5.5mL、6mL等。如上文所述，乙腈的滴加速度影响反应位点的选择性，为提高目标产物收率，更适宜的滴加速度为0.1～0.15mL/s，例如0.1mL/s、0.11mL/s、0.12mL/s、0.13mL/s、0.14mL/s、0.15mL/s等。优选地，所述将所述反应器中溶液的温度升至15～20℃，保持1～2h的步骤进一步为：将所述反应器中溶液的温度升至15～20℃，保持1.5～2h。第一次升温的过程主要目的是活化反应原料，若时间过短，则不利于后续反应，适宜的时间为在15～20℃下保持1.5～2h。优选地，所述步骤A中，在加入金刚烷和乙腈的过程中，使所述反应器中的溶液保持8～10℃。低温下混合原料可以提高安全性。优选地，所述步骤B中水解反应的方法为：将水降温至5～10℃，再以1～2mL/s的速度向其中加入所述反应液，之后保持溶液温度为5～10℃，并搅拌0.5～1h，再过滤，获得1-乙酰氨基金刚烷。水解反应对1-乙酰氨基金刚烷的纯度有重要影响，以上述条件水解时，1-乙酰氨基金刚烷的纯度可达到99％以上。优选地，所述步骤C中的水解反应的温度为80～90℃。采用上述反应条件，盐酸金刚烷胺的纯度可达到99％以上。优选地，在所述步骤C之后还包括：对盐酸金刚烷胺进行活性炭吸附脱色、重结晶。以上步骤可以将盐酸金刚烷胺的纯度提高至99.8％以上。综上，与现有技术相比，本专利技术达到了以下技术效果：(1)以金刚烷为反应原料，经亲核加成——水中水解——盐酸水解的路线合成盐酸金刚烷胺，将其中亲核加成的反应方式改进，提高了产品收率。(2)优化两步水解的条件，提高了产品纯度。(3)增加吸附脱色、重结晶的处理，提高了产品纯度。具体实施方式下面将结合具体实施方式对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施例1盐酸金刚烷胺的制备工艺(1)在1000mL三口反应烧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸金刚烷胺的制备工艺，其特征在于，包括下列步骤：步骤A：在反应器中加入发烟硫酸，将其降温至8～10℃，然后向其中加入金刚烷，然后以0.1～0.2mL/s的速度向其中滴加分乙腈，然后将所述反应器中溶液的温度升至15～20℃，保持1～2h，然后再升温至25～30℃，保持1～2h，最后升温至32～35℃，保持1～2h，反应完成；步骤B：使所述步骤A反应完成后的反应液在水中发生水解反应，析出1‑乙酰氨基金刚烷；步骤C：使所述1‑乙酰氨基金刚烷在盐酸中发生水解反应，然后降温析出盐酸金刚烷胺。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸金刚烷胺的制备工艺，其特征在于，包括下列步骤：步骤A：在反应器中加入发烟硫酸，将其降温至8～10℃，然后向其中加入金刚烷，然后以0.1～0.2mL/s的速度向其中滴加分乙腈，然后将所述反应器中溶液的温度升至15～20℃，保持1～2h，然后再升温至25～30℃，保持1～2h，最后升温至32～35℃，保持1～2h，反应完成；步骤B：使所述步骤A反应完成后的反应液在水中发生水解反应，析出1-乙酰氨基金刚烷；步骤C：使所述1-乙酰氨基金刚烷在盐酸中发生水解反应，然后降温析出盐酸金刚烷胺。2.根据权利要求1所述的盐酸金刚烷胺的制备工艺，其特征在于，所述乙腈的体积与所述金刚烷的重量比为8～10mL:10g。3.根据权利要求1所述的盐酸金刚烷胺的制备工艺，其特征在于，所述发烟硫酸的浓度为25％～30％，优选26％～28％。4.根据权利要求3所述的盐酸金刚烷胺的制备工艺，其特征在于，所述发烟硫酸的体积与所述金刚烷的重量比为4-6mL：1g。5.根据权利要求1所述的盐酸金刚烷胺的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：李兰花，裘月南，吴华强，蔺珍，
申请(专利权)人：山东泓瑞医药科技股份公司，
类型：发明
国别省市：山东,37